難治性高血壓的診治研究進(jìn)展

張貴龍

難治性高血壓的診治研究進(jìn)展

張貴龍

【關(guān)鍵詞】難治性高血壓;診斷;治療

作者單位: 300400天津市北辰區(qū)大張莊鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心

難治性高血壓( refractory hypertension，RH)是擺在所有臨床醫(yī)生面前的常見疾病，也是心血管醫(yī)生面臨的棘手問題之一。隨著人口老齡化和人群肥胖發(fā)生率的增加，難治性高血壓有逐漸升高趨勢。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，有效控制血壓可以使腦卒中發(fā)生率降低35%～45%，冠心病發(fā)生率降低20%～25%，心力衰竭發(fā)生率降低50%，血壓達(dá)標(biāo)是心血管疾病防治的基礎(chǔ)［1］。因此，近年來難治性高血壓的基礎(chǔ)研究和臨床處理引起人們的高度關(guān)注［1，2］。

1　概念及原因

傳統(tǒng)將難治性高血壓定義為:高血壓患者的血壓在改善不良生活方式(如戒煙、限鹽、減重、增加運(yùn)動(dòng)等)和經(jīng)過合理、全量、聯(lián)合使用三類降壓藥物(其中包括利尿劑)的治療后，仍然難以達(dá)到目標(biāo)血壓水平。一般認(rèn)為目標(biāo)血壓為:普通人群血壓＜18．7/ 12．0 kPa;單純收縮期高血壓的老年人在類似的處理

后，收縮壓＜21．3 kPa;糖尿病微量蛋白尿患者＜17．3/12．0 kPa;尿蛋白每天＞1 g時(shí)，血壓應(yīng)＜16．7/ 10．0 kPa［2，3］。

2005年版中國高血壓防治指南指出，在應(yīng)用改善生活方式和至少3種抗高血壓藥物治療的措施持續(xù)3個(gè)月以上，仍不能將收縮壓和舒張壓控制在目標(biāo)水平時(shí)，稱為難治性高血壓［2］。難治性高血壓大約占高血壓人群5%以上，部分報(bào)告可高達(dá)15%以上［4］。難治性高血壓患者由于缺乏或不適當(dāng)?shù)闹委?，?jīng)歷一個(gè)從輕度高血壓到中、重度高血壓的進(jìn)展過程。因?yàn)榻祲簩p少中風(fēng)、心衰、腎功能不全、冠心病等有重要作用，而降壓獲益的關(guān)鍵是必需使血壓達(dá)到目標(biāo)，難治性高血壓患者血壓居高不下，將增加上述心腦腎血管病的危險(xiǎn)。

一般認(rèn)為難治性高血壓可能的原因主要包括［2］: ( 1)未查出的繼發(fā)原因(特別重視阻塞性睡眠呼吸障礙) ; ( 2)降壓治療依從性差; ( 3)仍在應(yīng)用升壓藥(口服避孕藥，腎上腺類固醇類、可卡因、甘草、麻黃等) ; ( 4)改善生活方式失敗(體重增加，重度飲酒) ; ( 5)容量負(fù)荷過重(利尿劑治療不充分，進(jìn)展性腎功能不全，高鹽攝入) ; ( 6)假性難治性高血壓的原因常見為單純性診所(白大衣)高血壓和動(dòng)脈硬化。

2　發(fā)病機(jī)制

2．1動(dòng)脈硬化隨著年齡的增加，大動(dòng)脈彈力纖維的含量減少，膠原含量增多，中層鈣質(zhì)沉積動(dòng)脈管腔變窄，血管僵硬度增加，進(jìn)而導(dǎo)致大動(dòng)脈的順應(yīng)性下降。雖然動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的順應(yīng)性降低也影響外周動(dòng)脈，因大動(dòng)脈僵硬度的增加及彈性的減退導(dǎo)致外周阻力的降低，兩者相互作用使DBP變化較小，正常狀態(tài)下大動(dòng)脈可以緩沖左心室射血產(chǎn)生的流量波動(dòng)和壓力波動(dòng)。因動(dòng)脈的僵硬度增加壓力反射波發(fā)生改變，沿動(dòng)脈壁傳導(dǎo)受阻，使反射波折返的時(shí)相從舒張期提前到收縮期，而中心動(dòng)脈DBP力失去了反射波的協(xié)同，衰減加速，DBP下降［5］。兩種因素綜合結(jié)果使SBP升高而DBP改變呈下降趨勢。

2．2遺傳因素根據(jù)以往的研究，ISH具有家族聚集性，符合多基因遺傳病的特點(diǎn)，顯示遺傳因素對ISH起重要作用。

2．3自主神經(jīng)功能失調(diào)老年人β受體敏感性降低導(dǎo)致交感活性增加，但動(dòng)脈壁的α受體的功能仍屬完整，故可使動(dòng)脈血管持久地處于收縮狀態(tài)。

2．4腎素活性老年高血壓病人多為低腎素型，腎素-血管緊張素系統(tǒng)隨年齡的增長而削弱，這顯然與老年前期及輕中年高血壓表現(xiàn)不同。

2．5內(nèi)皮功能受損傳統(tǒng)觀念認(rèn)為高血壓對血管功能的影響主要是DBP造成的，薈萃9個(gè)主要前瞻性觀察研究顯示，SBP的升高和脈壓的增大，可增加內(nèi)皮功能紊亂及動(dòng)脈壁損害，因?yàn)閮?nèi)皮功能障礙及較高的SBP易導(dǎo)致血管反向性痙攣，長期作用使其管壁廣泛硬化，血管內(nèi)皮功能更加的異常。

3　處理原則

3．1健康教育和提高患者依從性提高長期治療的依從性和持續(xù)性，這是治療頑固性高血壓的關(guān)鍵。加強(qiáng)健康教育，提高患者對高血壓及其長遠(yuǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識。臨床醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)與患者的溝通，說明藥物相關(guān)副作用，建立隨訪機(jī)制，督導(dǎo)患者堅(jiān)持治療，適時(shí)調(diào)整降壓方案。在治療方案的選擇上盡量使用長效和復(fù)方制劑。

3．2生活方式干預(yù)生活方式改善對血壓有良好控制作用。限鹽到24 h尿鈉排泄低于100 mmol/L以下時(shí)，能使血壓下降0．3/1．1 kPa;限酒可以下降0．3/ 0．5 kPa;有氧運(yùn)動(dòng)，如快步行走可以下降0．5/ 1．2 kPa［6］。這些數(shù)字有重要意義，同時(shí)生活方式的控制還能增強(qiáng)藥物降壓效果。因此，要教育患者保持正常體重，盡量將體重指數(shù)控制在25 kg/m2以下。限制鈉鹽攝入，每日食鹽量不宜超過5 g，有腎臟疾病的應(yīng)控制在3 g以下。戒煙限酒，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少脂肪類攝入，適量補(bǔ)充富含鈣和鉀鹽的蔬菜。規(guī)律適量有氧運(yùn)動(dòng)。情緒穩(wěn)定，生活規(guī)律，保持良好工作和生活環(huán)境。

3．3病因治療對繼發(fā)性高血壓，治療的基礎(chǔ)是解除病因，在病因解除后許多患者血壓可以保持正常，達(dá)到治愈目的。腎臟或腎血管疾病，可以依據(jù)病情選擇動(dòng)脈成形術(shù)，手術(shù)血運(yùn)重建，腎移植，腎切除和藥物治療。醛固酮增多癥可以行手術(shù)治療或是選擇醛固酮拮抗劑和長效鈣離子拮抗劑。嗜鉻細(xì)胞瘤可以手術(shù)治療或是選擇α受體阻滯劑降壓治療。皮質(zhì)醇增多癥可以行手術(shù)、放射和藥物根治病變。主動(dòng)脈縮窄患者采用血管手術(shù)方法。

3．4制定合理降壓方案降壓方案不合理，主要表現(xiàn)為藥物聯(lián)合不夠或是劑量不足。首選降壓藥應(yīng)具備的條件: ( 1)作為單一降壓治療藥物有效率高; ( 2)長效，每日服用1次，調(diào)整劑量次數(shù)少; ( 3)不良反應(yīng)少，特別當(dāng)小劑量服用時(shí); ( 4)對血糖血脂和腎功能影響小; ( 5)長期服用能夠降低血管風(fēng)險(xiǎn); ( 6)效價(jià)比較高等。聯(lián)合降壓的原則為: ( 1)盡可能使用最低劑量，特別當(dāng)利尿劑是其中一個(gè)組成時(shí); ( 2)選用能增大降壓效應(yīng)的藥物; ( 3)選用能相互減少不良反應(yīng)的降壓藥聯(lián)合;

( 4)選擇能夠聯(lián)合起協(xié)同作用的降壓藥。聯(lián)合用藥首先要考慮藥物的作用機(jī)理、副作用和患者血壓情況和其他伴隨疾病?，F(xiàn)在，市場上也有一些固定配方的復(fù)方制劑，服用方便，有利于提高患者依從性。

4藥物治療

4．1降壓藥物應(yīng)符合的條件( 1)平穩(wěn)、有效; ( 2)安全，不良反應(yīng)少; ( 3)服藥簡單、方便，易于提高依從性。合理選擇降壓藥物不僅有利于控制老年高血壓患者的血壓，更重要的是降低患者心血管疾病的發(fā)病率和病死率，達(dá)到預(yù)防腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎功能不全并減少心血管事件的目的。

4．2利尿劑多個(gè)歐美人群的降壓治療臨床試驗(yàn)表明，利尿劑能夠降低中風(fēng)的發(fā)生率、減少心血管事件、降低病死率且費(fèi)用低廉、不良反應(yīng)較少，被推薦為降壓治療的基本用藥。迄今為止，尚缺乏以我國人群為基礎(chǔ)的大規(guī)模臨床對照試驗(yàn)證據(jù)，我國現(xiàn)行指南對利尿劑的推薦以國外研究為主要依據(jù)。研究顯示，小劑量利尿劑(如氫氯噻嗪12．5～25．0 mg/d)可使患者獲益。氫氯噻嗪和阿米洛利的復(fù)方制劑、吲達(dá)帕胺是目前臨床常用的利尿劑藥物。利尿劑可用于治療老年單純收縮期高血壓，尤其適用于合并心力衰竭、水腫的老年高血壓患者。由于長期應(yīng)用大劑量利尿劑顯著增加電解質(zhì)紊亂及糖脂代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)，老年高血壓患者使用利尿劑應(yīng)從小劑量開始，監(jiān)測不良反應(yīng)，如氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺導(dǎo)致的低鉀血癥、高尿酸血癥等。嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)使用袢利尿劑如托拉塞米、呋塞米等［7］。

4．3鈣拮抗劑( CCB)在過去十年中評估CCB的臨床試驗(yàn)超過15萬人次，除心衰外，已證明對患者總死亡、心性死亡、冠心病、中風(fēng)均有良好防治效果，對腎臟有一定保護(hù)作用，安全性良好，且禁忌證及代謝不良作用最少，尤其作為高血壓治療目標(biāo)的國際硝苯地平緩釋片干預(yù)研究( INSIGHT)、前瞻性降壓臨床試驗(yàn)薈萃分析( BPLT)、Syst-Eur、應(yīng)用抗高血壓和降脂治療預(yù)防心臟病研究( ALLHAT)及中國幾組研究證明，對老年人、SBP、ISH頸動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、外周血管病均有良好效果。

目前，臨床上使用的主要為長效二氫吡啶類CCB。長效CCB的不良反應(yīng)較少，主要包括頭痛，外周水腫、面色潮紅、便秘、增加交感神經(jīng)興奮性等。CCB無絕對禁忌證，降壓療效顯著，與其他4類基本降壓藥物均可聯(lián)合使用。此外，CCB對代謝無不良影響，與ARB聯(lián)合，更適合用于代謝綜合征/胰島素抵抗的高血壓患者［8］。推薦長效、血管選擇性較高的CCB作為老年高血壓患者降壓治療的基本藥物。

4．4ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑) /ARB(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑) ACEI通過抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，減少緩激肽的降解和抑制交感功能，起到擴(kuò)張血管，降低外周阻力，改善動(dòng)脈順應(yīng)性和心室舒張功能，清除自由基，抗動(dòng)脈粥樣硬化，并且逆轉(zhuǎn)左室肥厚［9］，ARB可顯示同樣相似的作用，尤其適合于伴有心衰或腎功能受損的老年ISH患者，若出現(xiàn)咳嗽，血管神經(jīng)性水腫時(shí)則應(yīng)停藥，可改為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑［10］。ARB降壓作用與ACEI相似，咳嗽等副作用較少。尤其適用于不能耐受ACEI咳嗽等副作用的患者［11，12］。

4．5β-受體阻滯劑雖然近年對β-受體阻滯劑在降壓治療中的地位存在爭議，禁用于二度及二度以上房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘的患者，長期大量使用可引起糖脂代謝紊亂。但對于合并心肌梗死、心絞痛、心力衰竭的高血壓患者(包括老年患者)仍應(yīng)使用此類藥物。老年人常存在心動(dòng)過緩、竇房結(jié)功能異常，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證決定是否使用β-受體阻滯劑。

4．6α-受體阻滯劑由于α-受體阻滯劑容易使老年高血壓患者出現(xiàn)體位性低血壓，一般不作為老年高血壓患者的首選用藥。由于α-受體阻滯劑對老年男性前列腺增生有治療作用，合并前列腺疾病的老年高血壓病患者可優(yōu)先選用α-受體阻滯劑。治療時(shí)應(yīng)從小劑量開始睡前服用，并監(jiān)測立位血壓以避免體位性低血壓的發(fā)生，根據(jù)患者治療的反應(yīng)逐漸調(diào)整劑量。

4．7硝酸酯類硝酸異山梨酯可選擇性降低SBP，而對DBP影響較小，因硝酸酯類進(jìn)入血管平滑肌后轉(zhuǎn)變?yōu)镺N或S-亞硝酸巰基化合物，激活鳥苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生單磷酸環(huán)鳥苷，引起平滑肌松弛，而且這種作用不受血管內(nèi)皮是否完整的影響，臨床常用的魯南欣康(單硝酸異山梨酯)無首過效應(yīng)，生物利用度幾乎可達(dá)100%，被認(rèn)為是較理想的選擇性作用于大動(dòng)脈的藥物在老年ISH中試用［13］，硝酸酯類的耐藥性出現(xiàn)迅速，偏時(shí)性服藥(保證12 h無藥間隔期)可避免耐藥性的產(chǎn)生。本藥起效緩慢，大多需經(jīng)8周治療后，逐漸顯示其降壓效應(yīng)［14］。

4．8降壓藥物的聯(lián)合使用單藥治療ISH常力不能及，若劑量增大則易出現(xiàn)不良反應(yīng)。可以用兩種或多種降降壓藥，每種藥物的劑量不大，藥物治療作用應(yīng)有協(xié)同或至少相加的作用。老年人收縮期高血壓較好的聯(lián)合有如下幾種: CCB (鈣離子拮抗劑) + ACEI，ASCOT-ABLP研究提供了較好的試驗(yàn)證據(jù)。利尿劑+ ARB(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)，LIFE研究及VALUE

研究證實(shí)了其治療的有效及安全性。CCB +利尿劑，PREVER及VALUE研究證實(shí)了其治療的益處。CCB +β受體阻滯劑，HOT-CHINA的試驗(yàn)證實(shí)其實(shí)用性。此外美國JNC第六次報(bào)告亦推薦老年ISH患者應(yīng)首選利尿劑或長效鈣離子拮抗劑伴心力衰竭及腎病(糖尿病腎病等)者宜用ACEI，對伴心肌梗死者可用β受體阻滯劑及ACEI，β受體阻滯劑或ACEI并用利尿劑均可增加療效，ACEI與鈣離子拮抗劑均同時(shí)降低肱動(dòng)脈和主動(dòng)脈壓力，合用可增加療效，并減少各自的副作用，是一理想的組合。硝酸酯類雖降壓作用輕微，但其壓力反射應(yīng)答好既降低波反射的強(qiáng)度，同時(shí)使波反射延遲。國內(nèi)外研究顯示ISH患者血中同型半胱氨酸( Hcy)升高對大動(dòng)脈的彈性造成影響，文獻(xiàn)報(bào)道，葉酸、維生素B12，維生素B6的攝入量和吸收的相對不足都將對血中Hcy水平造成影響，作為Hcy代謝過程的重要輔酶，上述B族維生素的缺乏是造成高Hcy的重要因素，對于高Hcy的患者合理的補(bǔ)充上述物質(zhì)，則可有效降低血中Hcy的濃度［15］，進(jìn)而降低ISH的發(fā)病。盡管在不同的情況下，ISH有很多可選擇的降壓藥物但α受體阻滯劑不推薦使用，因?yàn)樗稍斐蓢?yán)重的體位性低血壓，增加心血管事件及充血性心力衰竭［16］。

難治性高血壓是臨床上常見的問題，應(yīng)該指出的是，難治性高血壓病人由于缺乏或不適當(dāng)?shù)闹委?，?jīng)歷一個(gè)從輕度到中、重度高血壓的進(jìn)展過程，大小動(dòng)脈重構(gòu)促進(jìn)高血壓進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生。我們應(yīng)該分析難治性高血壓的影響因素，基層單位醫(yī)生應(yīng)該采取有針對性的降壓治療方案，將會(huì)改變難治性高血壓的治療現(xiàn)狀。在處理高血壓患者時(shí)，如果血壓控制不良，應(yīng)把患者轉(zhuǎn)至高血壓?？七M(jìn)行病因診斷和治療。

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·綜述與講座·

收稿日期:( 2014－09－26)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．046

【中圖分類號】R 544．1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386( 2015) 04－0591－04