帕尼單抗治療K-RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的觀察與護(hù)理

岑華芳 徐炯源 鄒本燕 吳雪梅

(1.中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東 廣州 510060；2.廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院，廣東 廣州 510060)

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帕尼單抗治療K-RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的觀察與護(hù)理

岑華芳1徐炯源2鄒本燕1吳雪梅1

(1.中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東 廣州 510060；2.廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院，廣東 廣州 510060)

目的 針對(duì)帕尼單抗治療K-RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效與護(hù)理，觀察其化療毒性反應(yīng)。方法 回顧41例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的病人，接受帕尼單抗治療，治療中對(duì)化療毒性反應(yīng)給予積極有效的護(hù)理。結(jié)果 截止至2013年7月，41例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人，部分緩解6例，穩(wěn)定20例，進(jìn)展13例，無法評(píng)價(jià)2例，出現(xiàn)不同程度的皮疹41例，注射部位反應(yīng)或者注射部位周圍的反應(yīng)1例，肝腎功能損害較輕。結(jié)論 帕尼單抗治療在曾接受過治療的、患有野生型K-RAS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，取得較好的療效，毒副反應(yīng)不可忽視，積極有效的護(hù)理可預(yù)防和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，確保整個(gè)治療順利進(jìn)行。

腫瘤； K-RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌； 帕尼單抗； 護(hù)理

Tumor； K-RAS wild-type metastatic colorectal cancer； Panitumumab； Nursing

分子靶向藥物治療晚期腫瘤，無論是用于單一療法還是與化療合用，其療效已在不同類型的腫瘤治療中得到證實(shí)[1]，目前己批準(zhǔn)用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的分子靶向藥物均為單抗藥物。帕尼單抗是直接作用于表皮生長(zhǎng)因子受體的抗體，并且許多實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)都已表明帕尼單抗可以抑制該受體的活性，并抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[2]。帕尼單抗是第一個(gè)完全人源化單克隆抗體，其靶向作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)。2006年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕尼單抗三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者；2008年9月，帕尼單抗在許多歐盟國(guó)家上市，用于三線治療EGFR過表達(dá)且K-RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。2011年6月，基于三期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，歐盟批準(zhǔn)帕尼單抗聯(lián)合化療一線、二線治療K-RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。近年來，我科應(yīng)用帕尼單抗三線治療EGFR過表達(dá)且K-RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年7月—2013年7月在我科共篩選132例曾接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,其中70例為K-RAS野生型，62例為K-RAS突變型及其它，經(jīng)過篩選并成功入組41例K-RAS野生型，開始進(jìn)行帕尼單抗治療，其中男25例、女16例，年齡18～75歲。

1.2 方法

1.2.1 使用帕尼單抗治療的病人將每隔14 d經(jīng)靜脈接受一次劑量為6 mg/kg的帕尼單抗，直至病情惡化、不能耐受藥物、撤銷知情同意或死亡為止。

1.2.2 受試者在接受本研究治療時(shí)，不允許交叉使用其他抗EGFR抗體，并將接受有關(guān)生存狀況的隨訪，直至其完全撤銷知情同意、死亡或長(zhǎng)期隨訪期結(jié)束。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的結(jié)腸或直腸腺癌。 (2)經(jīng)試驗(yàn)方案指定測(cè)試確定的腫瘤狀態(tài)為野生型。(3)必須接受過含伊立替康的化療和含奧沙利鉑的化療，以治療轉(zhuǎn)移性疾病且以失敗告終?？上群蠡蛲瑫r(shí)給予奧沙利鉑和伊立替康。 (4)實(shí)驗(yàn)室檢查在治療前10 d以內(nèi)：血常規(guī)：包括嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)≥ 1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥ 75×109/L，血紅蛋白≥ 8.0 g/L；腎功能：肌酐≤1.5×ULN；肝功能：天門冬苷酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)≤3×ULN，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≤3×ULN ；代謝功能：鎂≥正常下限。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 曾接受EGFR靶向抗體療法(如，帕尼單抗或西妥昔單抗)，或小分子EGFR抑制劑(如：吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼)。

1.5 療效評(píng)價(jià) 在第(6±1)周時(shí)和之后每(8±1)周，進(jìn)行腹部、盆腔及胸部的影像學(xué)檢查(CT或MRI)，并對(duì)所有其他病灶進(jìn)行腫瘤評(píng)估。在下一次計(jì)劃給藥之前，必須獲得結(jié)果。采用1.1版RECIST對(duì)病灶反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 療效 41例病人治療后，部分緩解6例，穩(wěn)定20例，進(jìn)展13例，無法評(píng)價(jià)2例。

2.2 毒性反應(yīng)(評(píng)估采用國(guó)際癌證研究所NCI CTC AE第4.0版本分級(jí)量表) (1)皮膚毒性：所有病人均出現(xiàn)不同程度的(痤瘡樣)皮疹,其中Ⅲ度1例，Ⅱ度10例，Ⅰ度30例。(2)甲溝炎：其中Ⅱ度2例，Ⅰ度1例。(3)電解質(zhì)紊亂(低鎂血癥)41例病人有1例發(fā)生。(4)消化道反應(yīng)，3例發(fā)生食欲下降Ⅰ度，1例發(fā)生腹瀉Ⅰ度。(5)其他，肝腎功能損害較輕，41例有1例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(Ⅰ度)，41例病人心功能、肝腎功能基本正常。

3 護(hù)理

3.1 健康宣教 首次輸注帕尼單抗的病人，心理都會(huì)出現(xiàn)不同程度焦慮、恐懼,不良的情緒反應(yīng)會(huì)增加藥物的不良反應(yīng),因此，在治療前后應(yīng)與病人及家屬充分有效溝通，或通過已接受該藥物治療的病人現(xiàn)身說法，消除顧慮，使病人以積極的心態(tài)接受治療。飲食護(hù)理,治療前一天進(jìn)食低脂肪、高維生素、高碳水化合物的飲食,盡量避免空腹進(jìn)行藥物治療,避免增加藥物的不良反應(yīng)。

3.2 使用帕尼單抗注意事項(xiàng) 帕尼單抗采用孔徑為0.2 μm或0.22 μm的結(jié)合濾器，通過外周輸液管或內(nèi)置式插管在(60±15) min內(nèi)完成帕尼單抗輸液。如果帕尼單抗劑量能被很好耐受,則隨后每次靜脈輸液時(shí)可在(30±10)min內(nèi)完成帕尼單抗給藥。對(duì)于高于1 000 mg的劑量，輸液時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)至(75±30) min。

3.3 主要毒性反應(yīng)觀察與護(hù)理

3.3.1 皮疹(痤瘡樣) 皮疹常分布于臉部、上胸部及背部，也可分布于身體其他部位[3-6](接受帕尼單抗治療的受試者從治療第1天前24 h開始，接受下述處理，并持續(xù)給藥至少6周)。痤瘡樣皮疹分為5級(jí)(參考常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) NCI CTC AE 4.0 進(jìn)行分度)，簡(jiǎn)單來講，根據(jù)丘疹和膿包發(fā)生占體表面積百分比小于10%是Ⅰ度，10%～30%體表面積為Ⅱ度，大于30%為Ⅲ度，任何體表面積都有的為Ⅳ度，Ⅳ與Ⅴ度極少發(fā)生。

3.3.1.1 輕度(Ⅰ度、Ⅱ度)皮疹 發(fā)生率高，但程度輕，患者自主癥狀不明顯，日常生活輕度受影響，一般不需要口服抗生素，以局部皮膚處理為主，其中預(yù)防性及治療性措拖包括：(1)在每日清晨起床后，將保濕劑涂于面部、手、腳、頸部、背部與胸部。(2)由于本品是一種四環(huán)素衍生物，因而病人應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于直射太陽(yáng)光或紫外光。這樣的暴露可能導(dǎo)致病人曬傷反應(yīng)加重(皮膚紅斑)，在出門前，將防曬霜[不含對(duì)氨基苯甲酸(PABA)、防曬因子(SPF)15或30以上]，涂于暴露的皮膚處。避免暴露于日光下：采用防曬因子較高的防曬霜，并戴帽子。(3)入睡前，外用氫化可的松(1%或2.5%)軟膏和(或)1%克林霉素凝膠，涂于面部、手、腳、頸部、背部與胸部。(4)預(yù)防性使用不含酒精的潤(rùn)膚露與保濕劑，以防皮膚變干(干皮病)。

3.3.1.2 中度(Ⅲ度)皮疹 本組病人發(fā)生1例，大于30%的體表都有丘疹與膿包，伴有發(fā)紅、瘙癢及表皮剝脫，個(gè)人自理能力受限。該例發(fā)生在帕尼單抗連續(xù)10周治療后，病人由于瘙癢難受，抓破表皮，以至皮膚破潰，感染，帕尼單抗治療因此不良事件停止，經(jīng)以下積極對(duì)癥治療，2周后癥狀好轉(zhuǎn)。具體措施包括：(1)密切觀察，注意病人全身狀況及皮膚潰爛的發(fā)生部位、分布、大小、數(shù)目、顏色、邊緣清楚與否、形狀、基底及表面分泌物等情況。(2)對(duì)于破潰的創(chuàng)面，局部可涂擦新霉素鋅氧糊劑等。如果分泌物特別多，首先清創(chuàng)潰瘍創(chuàng)面，將表層壞死物及分泌物清除，用生理鹽水沖洗干凈后，外涂藥膏厚約2～3 mm。如發(fā)生真菌感染，使用制霉菌素甘油涂擦效果比較好。分泌物多者，每日換藥兩次、少者每日換藥一次，7～14 d即可見瘡面顏色轉(zhuǎn)向正常，慢慢恢復(fù)[7]。(3)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、真菌檢查，根據(jù)檢查結(jié)果，口服抗生素(如100 mg強(qiáng)力霉素，每日兩次)，但對(duì)強(qiáng)力霉素或四環(huán)素過敏的病人不應(yīng)服用強(qiáng)力霉素。(4)采用口服用抗組胺藥物治療瘙癢。(5)增加全身的營(yíng)養(yǎng)支持，以增強(qiáng)抵抗感染能力。

3.3.2 甲溝炎 (1)洗刷前戴手套；盡量保持手部干燥、不沾水。(2)所有病人盡量不要穿過緊的鞋子，減少對(duì)甲溝造成摩擦或壓力，鼓勵(lì)病人多使用潤(rùn)膚霜，指甲周圍經(jīng)常涂抹外用石蠟油(如凡士林等)。(3)Ⅰ度以上的甲溝炎，會(huì)導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增大；因此，可以考慮外用抗菌劑(如洗必泰)，若出現(xiàn)繼發(fā)性細(xì)菌感染，按照醫(yī)囑則應(yīng)口服抗生素，并考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科或感染性疾病專家處。(4)Ⅱ度以上的甲溝炎，考慮在指甲周圍區(qū)域使用0.05%氯倍他索軟膏(外用強(qiáng)效激素)，2～3次/d，并考慮用繃帶或保鮮膜包裹患處，為了減少疼痛、紅、腫，應(yīng)考慮短期應(yīng)用非甾體抗炎藥，如布洛芬400 mg，2～3次/d(無禁忌癥情況下)。(5)對(duì)于指甲周圍有化膿性肉芽腫性病灶，考慮每周外用硝酸銀進(jìn)行治療。

3.3.3 電解質(zhì)紊亂(低鎂血癥) 密切觀察病人精神狀況及全身有沒有脫水狀況，低鎂血癥的病人一般表現(xiàn)為精神緊張，易激動(dòng)，股震顫，手足抽搐等。

若出現(xiàn)脫水，則應(yīng)遵醫(yī)囑于積極補(bǔ)液，并補(bǔ)充鎂劑。本組病例中僅有一例發(fā)生了低鎂血癥，發(fā)生率極低，而且臨床癥狀不明顯，僅有輕度的精神緊張，建議使用本藥物的全過程中，當(dāng)出現(xiàn)低血鎂，應(yīng)根據(jù)院內(nèi)診療標(biāo)準(zhǔn)及低血鎂的程度，通過口服或腸外給藥進(jìn)行替代治療，或兩種途徑同時(shí)使用。在整個(gè)治療給藥過程中，建議將病人的血鎂參數(shù)維持在本地診療規(guī)范規(guī)定的正常值范圍內(nèi)。

3.3.4 消化道反應(yīng)(腹瀉) 評(píng)估病人的大便情況，有無血便或黑便，有無發(fā)熱，有無全身脫水癥狀。(1)腹瀉Ⅰ度的病人，需要調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，發(fā)生腹瀉情況，宜進(jìn)食清淡易消化飲食，禁酒，忌肥肉，堅(jiān)硬及含粗纖維多的蔬菜、生冷瓜果，油脂多的點(diǎn)心及冷飲等。(2)腹瀉Ⅱ度以上的病人，應(yīng)遵醫(yī)囑早期應(yīng)用洛哌丁胺，護(hù)士教會(huì)病人使用如下藥物，首次服用2片(4 mg)洛哌丁胺，其后每4 h服用1片(2 mg)，直至12 h內(nèi)受試者不再腹瀉(腸蠕動(dòng))。 夜間，受試者應(yīng)每4 h服用洛哌丁胺2片，如果是單純性腹瀉，1～2級(jí)腹瀉，無合并癥狀或體征，則鼓勵(lì)經(jīng)口補(bǔ)液 (8～10杯/d) 及干凈流質(zhì)飲食或BRAT飲食(香蕉、米飯、蘋果和土司)，使用洛哌丁胺 4 mg，而后2 mg/4 h，或每次稀便后服用，若緩解，12 h內(nèi)無腹瀉，則停用洛哌丁胺。3.3.5 肝腎功能損害 本組病人僅1例病人發(fā)生ALT Ⅰ度升高，無明顯臨床癥狀，囑病人注意多休息，給予保肝藥物治療，如復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨氯化鈉等。整個(gè)治療過程中監(jiān)測(cè)肝腎功能。

隨著結(jié)直腸癌患病率逐年上升，針對(duì)結(jié)直腸癌藥物治療的研究，無論臨床前研究及臨床研發(fā)也越來越多，而帕尼單抗(商品名Vectibix?)已經(jīng)被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)，歐洲、加拿大、瑞士、澳大利亞的相關(guān)藥品監(jiān)管機(jī)關(guān)批準(zhǔn)用于治療EGFR受體陽(yáng)性并且接受標(biāo)準(zhǔn)化療時(shí)或化療之后病情惡化的結(jié)直腸癌病人。盡管相關(guān)藥品監(jiān)管機(jī)關(guān)已經(jīng)批準(zhǔn)使用帕尼單抗，但在中國(guó)，目前仍被認(rèn)為是一種試驗(yàn)性藥物，其療效及毒性反應(yīng)仍有待進(jìn)一步探索及總結(jié)。

[1] 曾俊萍，尹蘋，徐克前.EGFR和KRAS基因在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué),2013，34(15):2419-2422.

[2] 宋丹丹，盧任期.表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的皮膚反應(yīng)及治療[J].國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志，2010，3(6)：322-324.

[3] 王琳，陳映霞.國(guó)人結(jié)直腸癌k-ras基因突變狀態(tài)及其對(duì)抗EGFR單抗聯(lián)合化療的反應(yīng)[J].腫瘤研究與臨床，2010，22(7)：458-460.

[4] 何偉娜，孫亞紅，盛立軍.西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌臨床療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(11)：146-147.

[5] 龍玲，孫德佳，葉容.EGFR分子靶向藥物痤瘡樣皮疹中皮膚護(hù)理方法探討[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2012，21(18)：605.

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岑華芳(1981-)，女，廣東，本科，護(hù)師，從事臨床護(hù)理工作

R473.73,R735.3+7

B

1002-6975(2015)17-1596-03

2015-02-21)