糖皮質(zhì)激素對慢性重度乙型肝炎療效及安全性的Meta分析＊

宋 攀，劉 偉，劉天杰，馬 瑩，蘇銳良，劉 藝，劉文宇，王 祥

（1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；3.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，蘭州730000）

我國屬于乙型肝炎（簡稱乙肝）病毒（HBV）感染高流行區(qū)，一般人群的乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率為9.09%［1］。人感染HBV病毒后后，6個月仍病毒未被清除即稱為慢性HBV感染。慢性乙肝根據(jù)肝功能損害程度可分為輕、中、重3度［2］，慢性重度乙肝患者肝細胞炎癥劇烈，有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，且符合清蛋白（ALB）≤32g/L，膽紅素大于5倍正常值上限，凝血酶原活動度（PTA）為40%～60%，膽堿酯酶小于2 500U/L這4個條件之一，慢性重度肝炎極易發(fā)展成重型肝炎。糖皮質(zhì)激素是治療慢性重度肝炎方法之一，但由于可能出現(xiàn)的出血、感染和促進病毒復(fù)制等原因，一直存在爭議。本研究對已發(fā)表的糖皮質(zhì)激素治療慢性重度乙肝的臨床對照研究進行Meta分析，以期客觀評價糖皮質(zhì)激素的療效和安全性，為臨床用藥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選、質(zhì)量評價和資料提取 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，以糖皮質(zhì)激素為干預(yù)措施治療慢性重度乙肝的研究，檢索時間截止2014年10月1日，并追查納入文獻的參考文獻。英文檢索詞：glucocorticoid、corticoid、dexamethasone、cortisone、methylprednisolone、prednison、hepatitis、severe。中文檢索詞：激素、地塞米松、強的松、潑尼松、慢性、乙肝、重度。由兩名研究人員獨立篩選初步檢索到的文獻，并將篩選結(jié)果進行對比，對存在分歧的文獻征求第3名研究人員的意見決定是否納入。提取文獻的資料包括：（1）第一作者、發(fā)表時間；（2）兩組患者的基線資料；（3）試驗組干預(yù)措施；（4）結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價［3］。

表1 納入研究文獻的一般特征

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）隨機對照試驗，研究對象符合2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》、2000年全國傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會議修訂的病毒性肝炎防治方案［4］、2010版《慢性乙肝防治指南》［5］中慢性重度乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不受年齡、性別、病程及種族限制。（2）對照組給予抗病毒、對癥、支持等一般治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)類激素（激素的種類、劑量不限）。（3）結(jié)局指標(biāo)：①有效率；②治療后生化指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、ALB、PTA；③重型肝炎發(fā)生率；④用感染和出血發(fā)生率衡量不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）未提供可用的原始數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用ReMan5.0進行異質(zhì)性檢驗、選擇效應(yīng)指標(biāo)和統(tǒng)計模型。用χ2檢驗進行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，I2統(tǒng)計量檢驗估計異質(zhì)性大小。若異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.10，I2＜50%），選用固定效應(yīng)模型進行分析；若異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義（P≤0.10，I2＞50%），則采用隨機效應(yīng)模型。采用相對危險度（RR）作為計數(shù)資料的統(tǒng)計量，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 篩選結(jié)果 共檢索到文獻772篇，中文文獻625篇，英文文獻147篇。其中Pubmed 127篇、Cochrane Library 20篇、中國知網(wǎng)13篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）474篇、萬方64篇、維普74篇，去掉重復(fù)文獻96篇，兩名研究者初步閱讀文獻標(biāo)題、摘要排除文獻486篇，再通過閱讀全文排除74篇，最終納入6篇文獻［6－11］。

2.2 質(zhì)量評價 納入的6篇文獻，均進行了隨機分組，但只有周清霞［6］、許東華［8］闡述了隨機方法，同時所有文獻未說明采用盲法和隱蔽分組情況，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，無選擇性報告研究結(jié)果，其他偏倚來源不清楚。納入研究的基本特征見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療療效

2.3.1.1 總有效率 納入6個研究［6－11］，包括502例患者，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2＝86%），隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：激素不能提高治療的有效率，兩者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.13，95%CI（0.95，1.34），P＝0.17］，見圖1。

2.3.1.2 ALT 納入5個研究［6－10］，包括387例患者，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2＝96%），隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組ALT明顯低于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝－21.34，95%CI（－42.56，－0.11），P＝0.05］。

2.3.1.3 TBIL 納入4個研究［7－10］，包括270例患者，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2＝88%），隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組TBIL明顯低于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝－39.88，95%CI（－52.38，－27.38），P＜0.01］。

2.3.1.4 ALB 納入2個研究［7，10］，包括150例患者，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0%），固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組ALB明顯高于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝4.60，95%CI（3.33，5.87），P＜0.01］。

2.3.1.5 PTA 納入4個研究［7－10］，包括270例患者，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.16，I2＝43%），固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組PTA明顯高于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝5.09，95%CI（2.90，7.72），P＜0.01］。

2.3.1.6 重型肝炎發(fā)生率 納入4個研究［6，7，10，11］，包括379例患者，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.93，I2＝0%），固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組重型肝炎發(fā)生率明顯低于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.33，95%CI（0.20，0.54），P＜0.01］，見圖2。

2.3.2 不良反應(yīng) 納入3個研究［7，8，11］，包括155例患者，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.94，I2＝0%），固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，和一般治療組相比，激素不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，兩者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.11，95%CI（0.65，1.90），P＝0.70］。

2.4 發(fā)表性偏倚 將納入的6篇文獻進行發(fā)表偏倚的漏斗圖分析，結(jié)果表明圖形對稱性較差，存在發(fā)表偏倚。

圖1 兩組總有效率的Meta分析

圖2 兩組重型肝炎發(fā)生率的Meta分析

3 討 論

臨床上，慢性重度乙肝可發(fā)展為重型肝炎。其機制一般認(rèn)為是乙肝病毒作用于宿主體內(nèi)，導(dǎo)致體內(nèi)超強免疫應(yīng)答反應(yīng)，T細胞功能亢進，作用于靶細胞產(chǎn)生原發(fā)性免疫病理損傷［12］。糖皮質(zhì)激素屬于免疫抑制劑，具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫等作用，應(yīng)用在慢性重度乙肝能快速切斷炎癥活動，保護肝細胞，減輕肝細胞的炎癥發(fā)展。有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療慢性重度肝炎，在改善癥狀、肝功能和縮短病程等方面有較好療效，且不會明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生，值得推廣、提倡［13］；也有學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素用于早期重度肝炎的治療可引起感染等并發(fā)癥，預(yù)后差，不宜提倡。

本研究分析結(jié)果顯示如下。（1）激素治療和一般對照治療相比，治療結(jié)束后激素組ALT、TBIL下降幅度及ALB、PTA上升幅度顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；但是總有效率相比兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。差異無統(tǒng)計學(xué)意義與以下因素有關(guān)：①各個研究判斷有效與否的標(biāo)準(zhǔn)不同；②治療療程為3周到12周不等，療程較長，納入研究大多報道了激素組癥狀改善平均時間明顯短于一般治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。故認(rèn)為激素治療的療效好于一般對照組；（2）激素治療重型肝炎發(fā)生率明顯低于一般治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；（3）激素治療和一般治療不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但同時納入的6篇研究中均提及了使用激素但不良反應(yīng)發(fā)生不增加的原因：一部分研究認(rèn)為兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異與激素小劑量、治療時間短有關(guān)［6－9］；也有認(rèn)為在抗病毒并輔以內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，激素治療不會增加乙肝病毒活躍復(fù)制的風(fēng)險［7－10］；江敏華等［11］認(rèn)為試驗組并發(fā)癥未明顯的原因是：激素使用時間早和加強了基礎(chǔ)治療。因此，本研究認(rèn)為在加強綜合的基礎(chǔ)上早期、小劑量使用激素不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究尚存在一些不足：（1）所納入的文獻均來自國內(nèi)，文獻質(zhì)量較低，存在發(fā)表性偏倚；（2）納入的多數(shù)研究均未說明具體的隨機分組方法及是否采用隱藏分配方案和盲法，可能存在選擇性偏倚；（3）納入研究缺少長期隨訪，不能評價遠期療效和安全性。因此，本研究的結(jié)果可能會受到偏倚影響。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素治療慢性重度乙肝療效及阻斷重型肝炎進展的效果明顯優(yōu)于一般治療，且在綜合治療基礎(chǔ)上小劑量使用激素不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果可以為臨床用藥提供依據(jù)，但受納入研究的質(zhì)量和數(shù)量所限，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究加以驗證。

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