NT－proBNP指導(dǎo)中重度心力衰竭患者β1受體阻滯劑使用的臨床研究

楊 坤，潘 波，代靜瀾，牟海剛，梁 偉，楊壽艷

（中國人民解放軍第324醫(yī)院：1.心血管內(nèi)科；2.腫瘤科 400020）

β1受體阻滯劑是治療慢性心力衰竭的基石，由于擔(dān)心其臨床使用安全性而使得β1受體阻滯劑在心力衰竭患者臨床治療中應(yīng)用較遲、使用率偏低、劑量偏不足。尋求更好的監(jiān)測手段來指導(dǎo)心力衰竭患者盡早、足量應(yīng)用β1受體阻滯劑是解決這一問題的研究方向。本研究比較采用監(jiān)測中重度心力衰竭患者血漿腦利鈉肽（NT－proBNP）水平和臨床觀察兩種方法來指導(dǎo)β1受體阻滯劑的使用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年3月至2014年3月在本院心內(nèi)科住院治療的195例中重度心力衰竭患者，對應(yīng)紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ級。其中瓣膜性心臟病22例，擴張性心肌病17例，高血壓性心臟病44例，冠心病112例?；颊咦≡河^察一個月以上。排除標準：嚴重肝腎功能損害者、支氣管哮喘者、慢性阻塞性肺病者，以及對靜脈藥物治療無反應(yīng)的終末期心力衰竭患者。所有患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 分組 分為兩組，即NT－proBNP監(jiān)測組與臨床觀察組。兩組患者均依次先用血管擴張劑（硝酸甘油或硝普鈉）、靜脈用利尿劑（速尿）和強心劑（西地蘭）治療，根據(jù)NT－proBNP檢測結(jié)果或臨床癥狀評估，考慮是否加入琥珀酸美托洛爾進行治療。

1.2.2 操作步驟 由3位獨立的心血管主治醫(yī)師對臨床觀察組進行臨床表現(xiàn)評估，決定是否啟動和增加琥珀酸美托洛爾的用量。NT－proBNP監(jiān)測組中，由患者血漿B型鈉尿肽（BNP）水平檢測結(jié)果決定是否用琥珀酸美托洛爾進行治療，而后進入增量期，每次劑量增加1倍，每周測定NT－proBNP水平，當NT－proBNP不降反而再次升高且升高幅度大于10%，則適當減少至上一次藥物劑量，并加大利尿劑，聯(lián)合應(yīng)用血管擴張劑或強心劑。一旦NT－proBNP降低到標準水平的50%以下或者小于300pg/mL，則采用逐漸增加琥珀酸美托洛爾劑量直至耐受量或最大劑量。

1.2.3 臨床指標觀察

1.2.3.1 一般資料 收集患者的資料，包括年齡、性別、血壓、血糖和既往病史等一般資料。并結(jié)合臨床觀察，記錄患者治療過程中的心電圖、體格檢查、心率、肝腎功能及體液情況。

1.2.3.2 NT－proBNP測定 NT－proBNP水平的測定通過免疫熒光法進行測定，抽取受試者外周靜脈血2mL，放于事先加入乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝藥的抗凝管中，分離出血漿，并進一步與抗NT－proBNP的鼠類單克隆結(jié)合，并通過帶有熒光標記的多克隆抗體進行標定，通過具有熒光檢測功能的儀器進行定量測定。

1.2.3.3 臨床指標 記錄患者琥珀酸美托洛爾用藥時間，患者心力衰竭復(fù)發(fā)率和因此導(dǎo)致的病死率，琥珀酸美托洛爾的最大使用劑量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 195例患者年齡分布38～81歲，平均（61±12）歲。其中臨床觀察組99例，NT－proBNP監(jiān)測組96例，兩組一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。由于患者出現(xiàn)嚴重的心動過緩，NT－proBNP監(jiān)測組和臨床觀察組分別有5例和4例退出本次試驗?；颊叩难撬健⒛I功能指標，以及電解質(zhì)在住院觀察期間無明顯波動，見表1。

表1 NT－proBNP組與臨床觀察組一般資料的比較

2.2 與臨床觀察組相比，NT－proBNP組啟動琥珀酸美托洛爾治療的平均時間縮短（P＜0.05）。住院觀察一月，NT－proBNP組琥珀酸美托洛爾平均每天使用劑量大于臨床觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組啟用琥珀酸美托洛爾平均時間與達到的平均劑量比較（±s）

表2 兩組啟用琥珀酸美托洛爾平均時間與達到的平均劑量比較（±s）

組別 n 平均時間（d） 平均劑量（mg/d）92 7.03±2.08 35.08±11.08 NT－proBNP監(jiān)測組 94 5.89±1.76 47.65±13.09 t 4.409 5.414 P＜0.05 ＜0.01臨床觀察組

2.3 與臨床觀察組相比，NT－proBNP組患者在住院期間心力衰竭復(fù)發(fā)率和病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 NT－proBNP組與臨床觀察組心力衰竭復(fù)發(fā)率與病死率的比較［n（%）］

3 討 論

交感神經(jīng)激活是失代償心力衰竭的一種短期代償機制，但是過度或持久交感神經(jīng)系統(tǒng)激活而導(dǎo)致的心室重構(gòu)會加劇心功能惡化。β1受體阻滯劑通過抑制交感神經(jīng)激活進而抑制心室重構(gòu)，改善心力衰竭患者長期預(yù)后。臨床試驗顯示β受體阻滯劑能降低中重度心力衰竭患者全因病死率、心血管病死率和再住院率［1－2］，且心力衰竭患者盡早使用β受體阻滯劑可能獲得更大益處［3］。而試驗也表明β受體阻滯劑劑量不足是影響心力衰竭的主要因素［4］。臨床實踐中醫(yī)生會因過度擔(dān)心負性肌力作用，導(dǎo)致β1受體阻滯劑啟動延遲、增量緩慢。對于中重度住院心力衰竭患者β1受體阻滯劑的使用缺乏客觀和可靠的指導(dǎo)標準。

心室肌細胞是合成和分泌NT－proBNP的主要場所，心室容量負荷增加、心室重構(gòu)或室壁壓力增大會導(dǎo)致NT－proBNP顯著升高［5］。研究表明，給予失代償性心力衰竭患者靜脈注射強心劑治療后患者NT－proBNP水平顯著下降，而且患者血流動力學(xué)指標如肺動脈楔壓（PCWP）和中心靜脈壓（CVP）等均可以得到顯著改善［6］。目前NT－proBNP指導(dǎo)心力衰竭藥物治療的研究多局限于慢性心力衰竭或門診隨訪患者［7－9］，本研究旨在探究NT－proBNP指導(dǎo)β1受體阻滯劑在中重度心力衰竭患者臨床使用。

NT－proBNP下降幅度在急性心力衰竭患者中具有比絕對值更好的指導(dǎo)價值［10］，研究中以NT－proBNP下降大于50%或小于300pg/mL來指導(dǎo)琥珀酸美托洛爾使用。NT－proBNP監(jiān)測組琥珀酸美托洛爾的初期作用時間［（5.89±1.76）d］顯著小于臨床觀察組［（7.03±2.08）d］，說明NT－proBNP水平能夠更早且迅速地反映患者心力衰竭病情的真實情況，有助于中重度心力衰竭的住院患者高效的治療和診斷。與臨床觀察組相比，NT－proBNP監(jiān)測組患者住院期間心力衰竭復(fù)發(fā)率偏高（26.60%vs.23.91%），且病死率偏高（6.38%vs.5.43%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；說明琥珀酸美托洛爾的早期使用是安全的。比較患者1個月內(nèi)琥珀酸美托洛爾使用劑量發(fā)現(xiàn)，NT－proBNP監(jiān)測組的使用劑量明顯高于臨床觀察組（P＜0.05）；這與NT－proBNP組患者盡早啟用琥珀酸美托洛爾使用、增量及時、心力衰竭復(fù)發(fā)時對患者合理使用琥珀酸美托洛爾有關(guān)，說明監(jiān)測NT－proBNP水平有利于更好地使用琥珀酸美托洛爾并盡快達到較大劑量。

本研究通過對NT－proBNP水平的檢測，用于指導(dǎo)中重度心力衰竭患者更為合理地使用β1受體阻滯劑，并在其使用的有效性和安全性上進行了臨床的探索。但是樣本量較少，研究在如實反映疾病的真實發(fā)生過程方面尚有待加強。另外，血漿NT－proBNP水平值在多少的時候?qū)π牧λソ呋颊卟捎苗晁崦劳新鍫?，還需要進一步探索。

［1］Anon.The cardiac insufficiency bisoprolol study Ⅱ（CIBIS－Ⅱ）：a randomised trial［J］.Lancet，1999，353（9146）：9－13.

［2］Atkins CE，Keene BW，Brown WA，et al.Resultsof the veterinary enalapril trial to prove reduction in onset of heart failure in dogs chronically treated with enalapril alone for compensated，naturally occurring mitral valve insufficiency［J］.J Am Vet Med Assoc，2007，231（7）：1061－1069.

［3］Gattis WA，O′connor CM，Gallup DS，et al.Predischarge initiation of carvedilol in patients hospitalized for decompensated heart failure：results of the Initiation Management Predischarge：Process for Assessment of Carvedilol Therapy in Heart Failure（IMPACT－HF）trial［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43（9）：1534－1541.

［4］Poole－Wilson PA，Swedberg K，Cleland JG，et al.Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial（COMET）：randomised controlled trial［J］.Lancet，2003，362（9377）：7－13.

［5］Knebel F，Schimke I，Pliet K，et al.NT－ProBNP in acute heart failure：correlation with invasively measured hemodynamic parameters during recompensation［J］.J Card Fail，2005，11（5Suppl）：S38－41.

［6］Berger R，Moertl D，Peter S，et al.N－terminal pro－B－type natriuretic peptide－guided，intensive patient management in addition to multidisciplinary care in chronic heart failure a 3－arm，prospective，randomized pilot study［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（7）：645－653.

［7］Januzzi JL，Rehman SU，Mohammed AA，et al.Use of amino－terminal pro－B－type natriuretic peptide to guide outpatient therapy of patients with chronic left ventricular systolic dysfunction［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58（18）：1881－1889.

［8］Michtalik HJ，Yeh HC，Campbell CY，et al.Acute changes in N－terminal pro－B－type natriuretic peptide during hospitalization and risk of readmission and mortality in patients with heart failure［J］.Am J Cardiol，2011，107（8）：1191－1195.

［9］Newton PJ，Betihavas V，Macdonald P.The role of b－type natriuretic peptide in heart failure management［J］.Australian Critical Care，2009，22（3）：117－123.

［10］Bayés－Genís A，Lopez L，Zapico E，et al.NT－ProBNP reduction percentage during admission for acutely decompensated heart failure predicts long－term cardiovascular mortality［J］.J Card Fail，2005，11（5Suppl）：S3－8.