糖尿病骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王德滿

摘要：糖尿病是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起的以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病。骨質(zhì)疏松病是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)制極其復(fù)雜，糖尿病引發(fā)的葡萄糖濃度升高，胰島素缺乏，降糖藥物的應(yīng)用以及糖基化終末產(chǎn)物對糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展起到重要作用。通過對糖尿病性骨質(zhì)疏松的深入研究。有助于在糖尿病治療過程中對其采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以及有效的治療。

關(guān)鍵詞：糖尿病；骨質(zhì)疏松；發(fā)病機(jī)制

糖尿病是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起的以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病。骨質(zhì)疏松病是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的代謝性骨病，其特點(diǎn)為骨吸收增多，骨形成減少。糖尿病和骨質(zhì)疏松的關(guān)系復(fù)雜，本文將糖代謝影響骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制作以綜述。

1糖尿病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

研究調(diào)查顯示，1型糖尿病患者骨量減少和骨質(zhì)疏松發(fā)病率為48～72%，絕經(jīng)前1型糖尿病女性患者的骨折發(fā)生率也較年齡校正對照組人群明顯增高（37%對24%），并伴有足跟、前臂骨密度顯著下降（49%對31%，DR=3.0）[1]。在2型糖尿病患者中，血糖控制較差者骨折風(fēng)險較非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47～62%[2]。由此可見，與正常人群相比，無論是1型糖尿病還是2型糖尿病患者的骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率與其帶來的危險均明顯升高。國外研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物均可見顯著變化，l型糖尿病患者骨鈣素水平下降近4倍，且與HbA1c呈負(fù)相關(guān)，血糖控制較差的1型糖尿病患者較血糖控制理想者骨脆性更明顯.提示高血糖對骨形成存在損傷作用[3]。在2型糖尿病患者中觀察到骨鈣素[4]與硬化素[5]顯著下降，這些生物標(biāo)志物的異常提示，不論1型還是2型糖尿病患者均處于低骨轉(zhuǎn)換率狀態(tài)，從而導(dǎo)致骨礦物質(zhì)丟失。

2糖尿病引起骨質(zhì)疏松的可能發(fā)病機(jī)制

2.1高血糖濃度與骨質(zhì)疏松 高血糖對成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞均造成一定的影響，研究發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖（12mmol/L甚至24mmol/L）能夠改變成骨細(xì)胞的生物礦化進(jìn)程并增強(qiáng)礦化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及轉(zhuǎn)錄受體Runx2mRNA表達(dá)，降低OPG mRNA表達(dá)，從而降低礦物質(zhì)量[6]。同時由于高糖導(dǎo)致的高滲透壓環(huán)境，使得成骨細(xì)胞中TLR-2、-3、-4和-9過度表達(dá)，從而影響成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞分化、成熟及其功能調(diào)控。而上述高糖環(huán)境對成骨細(xì)胞產(chǎn)生一系列影響，最終會導(dǎo)致對骨骼礦化起關(guān)鍵作用的血清骨鈣素水平降低。最近有研究發(fā)現(xiàn).血清骨鈣素水平與2型糖尿病患者的糖代謝狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)，該研究通過對66例2型糖尿病患者的血清骨鈣素、羧化不全骨鈣素及糖代謝各項(xiàng)指標(biāo)的檢測分析發(fā)現(xiàn)，骨鈣素是HbA1c獨(dú)立相關(guān)因子，且與糖代謝紊亂加劇密切相關(guān)[7]。李裕明等[8]通過對大鼠脛骨和股骨中分離骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）給予不同濃度葡萄糖和胰島素誘導(dǎo)分化過程中發(fā)現(xiàn)，隨著葡萄糖濃度增加，成骨細(xì)胞標(biāo)記物堿性磷酸酶、骨鈣素及成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2的mRNA表達(dá)均降低，成骨細(xì)胞分化逐漸減少。提示葡萄糖呈劑量依賴性地抑制BMSC向成骨細(xì)胞分化。

2.2胰島素對骨代謝的影響 胰島素為合成激素，其通過骨細(xì)胞表面的胰島素受體發(fā)揮成骨作用，并且能促進(jìn)骨膠原組織合成。糖尿病時胰島素分泌減少或抵抗，導(dǎo)致機(jī)體負(fù)氮平衡，骨組織內(nèi)糖蛋白和膠原蛋白合成減少，分解加速，以維持機(jī)體蛋白質(zhì)平衡。另外，胰島素具有直接促進(jìn)腎小管重吸收的作用，當(dāng)胰島素缺乏時，腎小管重吸收減少，尿中鈣、磷的過度丟失，骨鈣動員加強(qiáng)。骨基質(zhì)和礦物質(zhì)均丟失，骨吸收加速，骨形成減少，骨密度下降，致骨質(zhì)疏松。同時胰島素缺乏和胰島素抵抗影響骨鈣素的合成，胰島素缺乏時抑制了成骨細(xì)胞合成骨鈣素，因而使骨吸收大于骨形成，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的形成。已有研究證實(shí)向動物體內(nèi)注入胰島素能使成骨細(xì)胞數(shù)量增加[9]。

2.3降糖藥物對骨代謝的影響 噻唑烷二酮類藥物（TZDs）為過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）激動劑。高血糖可通過對PPARl表達(dá)調(diào)控間接影響骨細(xì)胞的成熟分化。有研究發(fā)現(xiàn)TZDs可造成糖尿病患者骨量丟失及骨折風(fēng)險增加，尤其在糖尿病女性患者中[10]。在絕經(jīng)后女性中，服用TZDs患者骨量較未服用者以每年0.61%的速率丟失[11]。并伴有血清骨鈣素水平下降[12]。給予羅格列酮治療的小鼠在8w時出現(xiàn)骨密度、骨量明顯下降以及骨骼微結(jié)構(gòu)的改變[13]。這些數(shù)據(jù)提示.TZDs藥物影響2型糖尿病患者的骨形成。關(guān)于TZDs對骨代謝的負(fù)調(diào)節(jié)作用機(jī)制目前尚未完全明確。最近國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物可使MC3T3-EI細(xì)胞存活率降低，自噬和凋亡標(biāo)志蛋白表達(dá)增加，提示中、高濃度的磺脲類藥物可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡，降低成骨細(xì)胞分化功能。二甲雙胍作為雙胍類的代表，其對骨質(zhì)疏松的影響主要表現(xiàn)為對抗骨量丟失，降低糖尿病患者的骨折風(fēng)險。國外研究將不同濃度的二甲雙胍干預(yù)成骨細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞表現(xiàn)出劑量依賴性的增殖和表達(dá)膠原蛋白增加，表明二甲雙胍可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，二甲雙胍抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中過氧化物酶體增生物激活受體γ的表達(dá)，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，而減少骨髓中脂肪細(xì)胞的生成，對抗骨質(zhì)疏松。

2.4晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）對骨代謝的影響 葡萄糖濃度升高造成體內(nèi)多種物質(zhì)的自由氨基與葡萄糖的醛基或酮基發(fā)生糖基化反應(yīng)導(dǎo)致大量AGEs在各器官組織包括骨基質(zhì)中生成，大量AGEs在骨組織中積聚引起間質(zhì)干細(xì)胞凋亡，阻止其分化成脂肪組織和軟骨 [14]。引起成骨作用明顯降低。Dong等[15]通過自體熒光強(qiáng)度測定成功檢測了骨骼標(biāo)本中積聚的AGEs，同時發(fā)現(xiàn)當(dāng)AGEs的熒光強(qiáng)度超過80（青年）或125（老年）時，骨表面的吸收小孔密度即顯著增高，提示破骨細(xì)胞的骨吸收活動受到AGEs濃度的影響。AGEs與其受體相互作用，通過破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞核因子途徑使多種炎癥因子包括白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、TNF、血管細(xì)胞黏附分子1表達(dá)增加，刺激破骨細(xì)胞聚集，并抑制其凋亡，提高破骨細(xì)胞的活性，加速骨的吸收，進(jìn)而導(dǎo)致骨重建過程紊亂.對骨質(zhì)疏松發(fā)展起重要作用。

2.5其他因素 胰島素樣生長因子1（IGF-1）能夠促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，作用于骨原細(xì)胞可刺激DNA合成，是骨骼細(xì)胞分泌的重要生長因子。糖尿病患者長期高血糖可抑制IGF-1的合成與釋放，從而減弱IGF-1的成骨作用。糖尿病患者存在不同程度微血管病變，其中骨組織的微血管病變影響骨的血流分布，導(dǎo)致骨的營養(yǎng)障礙，影響骨重建，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展。由于腎功能不全導(dǎo)致1-a羥化酶活性降低造成1，25羥維生素D合成減少，進(jìn)一步導(dǎo)致鈣吸收障礙，同時引起的甲旁亢導(dǎo)致骨鈣動員增加，增加骨量丟失，從而影響骨礦化過程，引起骨質(zhì)疏松。

綜上所述，糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)制及其復(fù)雜，未來骨轉(zhuǎn)換的基因?qū)W、分子生物學(xué)機(jī)制將成為新的研究方向，通過對糖尿病性骨質(zhì)疏松的深入研究，有助于在糖尿病治療過程中對其采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以及有效的治療，從而減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

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