rs12979860和rs8099917基因多態(tài)性在HCV治療中的意義

顏進

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是造成慢性肝炎、肝硬化及肝癌的重要原因之一。我國HCV感染高發(fā)時間在20世紀80年代末至90年代初，90年代流行病學調查顯示HCV抗體流行率約3.2%，高于世界平均水平。

通過全基因組關聯(lián)分析（GWAS），研究者發(fā)現(xiàn)IL-28B基因附近的兩個單核苷酸基因多態(tài)性（SNP）位點-rs12979860和rs8099917-與抗病毒治療應答密切相關。攜帶rs12979860 CC和rs8099917 TT基因型的丙型肝炎病毒（HCV）感染者有較高幾率自發(fā)清除病毒，同時在接受干擾素聯(lián)合利巴韋林（PEG-INF/RBV）等抗病毒治療時也更容易獲得持續(xù)病毒學應答（SVR）[1，2]。

基于rs12979860和rs8099917的基因型對丙型肝炎患者抗病毒治療的指導性，產(chǎn)生了大量相關的獨立研究。通過元分析（meta-analysis）綜合各個不同研究結果，得出指導性結論成為近年來的主要研究方向。

Yueqiu Luo等[3]分析了20個已發(fā)表的研究結果，肯定了1型HCV患者rs12979860 CC型（OR=4.473，95%CI=3.814-5.246）和rs8099917 TT型（OR=5.171，95%CI=4.372-6.117）對抗病毒治療獲得SVR的關聯(lián)性。

Zhifang Jia等[4]對46個研究結果進行的分析發(fā)現(xiàn)，在1型和4型HCV感染患者中，rs12979860（CC vs CT/TT；OR，3.97；95%CI，3.29-4.80；I2=44.3%，p=0.026）和rs8099917（TT vs TG/GG，OR，3.43；95%CI，2.43-4.86；I2=62.0%，p=0.015）基因型與接受PEG-INF/RBV治療的SVR獲得率有明顯相關性。但是，在2型和3型HCV感染患者中，rs12979860（CC vs CT/TT；OR，1.10；95%CI，0.79-1.52；I2=22.8%，p=0.248）和rs8099917（TT vs TG/GG，OR，1.10；95%CI，0.74-1.63；I2=0.0%，p=0.716）基因型與SVR獲得率并無明顯相關性。因此，SNP基因型應用于指導臨床抗病毒治療時，還需綜合HCV基因型來優(yōu)化治療方案。

然而，Y.Chen等[5]的分析得出，即便感染HCV2型或3型，亞洲患者rs8099917 TT型與獲得SVR也存在一定的相關性（OR=1.99，95%CI：1.09-3.62），而白種人患者中則沒有這種相關性。

Masaya Sato等[6]分析了28個研究中一共10024個丙型肝炎患者兩個SNP基因型與慢性丙型肝炎病癥發(fā)展的關聯(lián)性。其結果顯示，與rs12979860 CT型和TT型相比，攜帶CC型的患者有更高幾率發(fā)展為重度纖維化（OR，1.122；95%CI，1.003-1.254；P=0.044），同時也更容易發(fā)生重度炎癥反應（OR，1.288；95%CI，1.050-1.581；P=0.015）。rs8099917 TT型同樣與較高幾率的重度炎癥反應顯著相關（OR，1.324；95%CI，1.110-1.579；P=0.002），同時也和患者重度纖維化（OR，1.126；95%CI，0.988-1.284；P=0.076）以及發(fā)展為脂肪肝（OR，0.580；95%CI，0.351-0.959；P=0.034）有一定相關性。

在許多藥物治療方案中，除考慮年齡、體重以外，人種也是一個主要的差異性因素。但是，脫離基因區(qū)別的人種差異性方案卻不一定科學。如針對抗HCV治療的干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案中，國內推薦用藥量顯著少于歐美國家，這是因為中國漢族人群中rs12979860 CC型等位基因的比例高達93.4%[7]。但是，對于剩下約6.6%的TT/TC型患者而言，推薦用藥量是不足的，這不但會影響其治療效果，延長治療周期，也對患者的心理上造成不利的影響。所以，結合上述大量的研究分析數(shù)據(jù)，患者rs12979860和rs8099917的基因多態(tài)性的檢測對于指導丙型肝炎，尤其是1型和4型HCV感染者的抗病毒治療有顯著意義。

參考文獻：

[1]Tanaka Y，Nishida N，Sugiyama M，et al.Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-αand ribavirin therapy for chronic hepatitis C[J].Nature genetics，2009，41（10）：1105-1109.

[2]Ge D，F(xiàn)ellay J，Thompson A J，et al.Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance[J].Nature，2009，461（7262）：399-401.

[3]Luo Y，Jin C，Ling Z，et al.Association study of IL28B：rs12979860 and rs8099917 polymorphisms with SVR in patients infected with chronic HCV genotype 1 to PEG-INF/RBV therapy using systematic meta-analysis[J].Gene，2013，513（2）：292-296.

[4]Jia Z，Ding Y，Tian S，et al.Test of IL28B polymorphisms in chronic hepatitis C patients treated with PegIFN and ribavirin depends on HCV genotypes：results from a meta-analysis[J].PloS one，2012，7（9）：e45698.

[5]Chen Y，Xu H X，Wang L J，et al.Meta‐analysis：IL28B polymorphisms predict sustained viral response in HCV patients treated with pegylated interferon‐αand ribavirin[J].Alimentary pharmacology&therapeutics，2012，36（2）：91-103.

[6]Sato M，Kondo M，Tateishi R，et al.Impact of IL28B Genetic Variation on HCV-Induced Liver Fibrosis，Inflammation，and Steatosis：A Meta-Analysis[J].PloS one，2014，9（3）：e91822.

[7]王東生，潘煜，?？∑妫?IL-28B基因變異與丙型肝炎的易感性及其自然清除的關系[J].臨床肝膽病雜志，2010，26（5）：496-499.

編輯/許言