腸易激綜合征患者大腦結(jié)構(gòu)功能改變機(jī)制及其磁共振成像研究進(jìn)展

趙蘭蘭，張 玉

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年科，上海200040

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床上最常見的一種胃腸道功能紊亂性疾病，是一組包括腹痛、腹脹等腹部不適，以大便習(xí)慣改變?yōu)橹饕卣?，并伴有大便性狀異常，持續(xù)存在或間歇發(fā)作，而又缺乏形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)異常改變等可用器質(zhì)性疾病解釋的臨床癥狀［1］。

IBS 發(fā)病率高，IBS 世界患病率為5% ～25%，歐美發(fā)病率高于其他地區(qū)，亞洲發(fā)病率隨地區(qū)和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同差異甚大。以Manning 標(biāo)準(zhǔn)診斷［1-2］，我國北京居民的發(fā)病率為7.26%;以羅馬標(biāo)準(zhǔn)診斷［2］，北京居民的發(fā)病率為0.82%，廣州居民則為5.6%。IBS 癥狀反復(fù)發(fā)作，病程遷徙不愈，對患者的生活質(zhì)量和社會(huì)交往有明顯的負(fù)面影響，并直接或間接地消耗大量的醫(yī)療保健資源。

1 IBS 大腦結(jié)構(gòu)功能改變機(jī)制

目前關(guān)于IBS 發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)該病發(fā)生與內(nèi)臟感覺異常、胃腸運(yùn)動(dòng)障礙、中樞神經(jīng)和內(nèi)分泌、腸道感染、炎癥反應(yīng)及精神心理因素等多種因素共同作用有關(guān)。有專家通過整合IBS 發(fā)病機(jī)制提出腦腸軸(BGA)概念，綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)研究結(jié)果及胃腸功能生理基礎(chǔ)分析顯示腦腸軸功能異常是模擬IBS發(fā)病機(jī)理的最佳模型，可對IBS 臨床表現(xiàn)作出合理解釋［3］。任何水平的腦腸軸功能障礙均可能導(dǎo)致IBS 的發(fā)生，并且精神心理因素可以通過腦腸軸引起消化道功能的改變。

其中腦腸軸功能相關(guān)的內(nèi)臟高敏感性是IBS 最重要的發(fā)病機(jī)制之一［4］。內(nèi)臟高敏感性使內(nèi)臟對正常生理性或傷害性刺激的感覺閾值降低，反應(yīng)增強(qiáng)。內(nèi)臟感覺的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，腸道局部和腦腸軸的多個(gè)水平均參與其中。內(nèi)臟各種刺激通過作用于外周感受器后，經(jīng)三級神經(jīng)元傳遞至中樞。初級神經(jīng)元(Ⅰ級神經(jīng)元)的胞體位于背根神經(jīng)節(jié)，其一軸突投射至外周組織，接受感受器傳來的信號，另一軸突投射至脊髓背角的灰質(zhì)，將信號傳至脊髓背角神經(jīng)元(Ⅱ級神經(jīng)元)，脊髓背角神經(jīng)元的軸突交叉至對側(cè)脊索，經(jīng)脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀束和脊髓中腦束上行至丘腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和中腦，丘腦和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的Ⅲ級神經(jīng)元再投射至軀體感覺皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)(ACC)和島葉等結(jié)構(gòu)，編碼內(nèi)臟感覺的性質(zhì)、定位、強(qiáng)度和相關(guān)情緒［5］。同時(shí)，大腦又通過延髓下行抑制系統(tǒng)作用于脊髓背角，影響內(nèi)臟感覺信號的傳入［6］。由此可見，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞是雙向的:腸神經(jīng)可以通過三級神經(jīng)元傳導(dǎo)通路對大腦產(chǎn)生影響，同時(shí)內(nèi)臟感覺中樞傳導(dǎo)通路或大腦高級中樞的異常，均可影響其對內(nèi)臟刺激的感知。

2 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)研究進(jìn)展

2.1 功能磁共振成像技術(shù)(functional magnetic resonance imaging，fMRI) 目前最常用的是血氧合水平依賴(blood oxygenation level dependant，BOLD)的fMRI，即BOLD-fMRI，利用磁共振技術(shù)對組織的動(dòng)態(tài)生理功能進(jìn)行成像，目前fMRI 技術(shù)包括聽覺刺激試驗(yàn)、直腸刺激試驗(yàn)、預(yù)知直腸刺激試驗(yàn)等。既往對IBS 患者內(nèi)臟刺激感知改變的判定依賴于患者的主觀評估，而Hamaguchi 等［7］通過正電子發(fā)射斷層(positron emission tomography，PET)檢查發(fā)現(xiàn)直腸刺激可增加ACC、前額葉(PFC)的局部腦血流量并且呈現(xiàn)更明顯的焦慮狀態(tài);Mertz 等［8］使用fMRI 協(xié)助研究發(fā)現(xiàn)IBS患者與正常對照人群相比，直腸擴(kuò)張刺激后表現(xiàn)出更明顯的ACC 區(qū)域的激活;由此推測內(nèi)感覺異常一個(gè)非常重要的特征即相應(yīng)腦功能區(qū)更明顯的激活。fMRI技術(shù)的應(yīng)用可以為研究特異性的中樞網(wǎng)絡(luò)在處理內(nèi)臟和軀體傳入信號中的作用提供更直接、客觀的證據(jù)，并且可以明顯提高研究腦腸交互作用以及評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)臟疼痛感覺中所起到的作用的能力。

2.2 磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS) 與其他腦功能成像技術(shù)(如PET、fMRI等)相比，MRS 是目前唯一無創(chuàng)性研究活體組織器官代謝、生化改變及化合物定量分析的影像學(xué)方法，所獲得的是定量化學(xué)信息，用數(shù)值和圖譜的形式來表示，比如通過MRS 檢查可以定量海馬區(qū)谷氨酸-谷氨酰胺(Glx)水平，從而判斷神經(jīng)元突觸活性。海馬區(qū)域的興奮性受多種物質(zhì)調(diào)節(jié)，其中最主要是皮質(zhì)醇［9］。皮質(zhì)醇刺激海馬區(qū)神經(jīng)元興奮性神經(jīng)物質(zhì)(谷氨酸)的釋放，谷氨酸在膠質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)換為谷氨酰胺，在神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間以谷氨酸-谷氨酰胺的形式循環(huán)［10］。因此，可以把谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)作為突觸活性的一個(gè)標(biāo)志。

Niddam 等［11］通過對MRS 波譜各代謝物質(zhì)的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)IBS 病例組海馬谷氨酸神經(jīng)傳遞的異常，并且表現(xiàn)為Glx 水平下降，并且根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析得出:Glx 水平的降低可能是IBS 患者長期慢性疼痛刺激的結(jié)果;Glx 水平降低與應(yīng)激因素(如焦慮等)有關(guān)，并且與對照組相比，IBS 患者對應(yīng)激因素更敏感。根據(jù)既往研究發(fā)現(xiàn)可能有兩種機(jī)制參與腦功能區(qū)谷氨酸能神經(jīng)傳遞的下降。(1)海馬結(jié)構(gòu)的重塑:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長期反復(fù)的應(yīng)激可導(dǎo)致海馬錐體細(xì)胞萎縮從而引起谷氨酸興奮性突觸減少，并以此作為過度興奮刺激傳入的一種代償機(jī)制;(2)海馬反饋調(diào)節(jié)功能的改變［11］:應(yīng)激狀態(tài)下丘腦下部- 垂體- 腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)亢奮所指的皮質(zhì)醇過度分泌所引起的海馬損傷，使海馬對HPA 軸抑制性調(diào)節(jié)作用減弱。另外，一項(xiàng)IBS 模型WHBE 兔神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)研究發(fā)現(xiàn):IBS 者(WHBE 兔)對外界環(huán)境刺激較對照組更敏感，易引起交感、副交感神經(jīng)平衡紊亂，并對腸道反應(yīng)敏感［12］。

綜上所述，IBS 患者可能存在對刺激(包括社會(huì)心理、腸道刺激等)敏感性增強(qiáng)。而敏感性增強(qiáng)是由腦腸軸功能改變引起，額葉和邊界系統(tǒng)是整合刺激信號、編碼內(nèi)臟感覺和相關(guān)情緒的腦功能區(qū)，這些功能區(qū)的激活與代謝可能隨內(nèi)臟敏感性增強(qiáng)而改變。MRS 是一種無創(chuàng)性檢查，該檢查作為衡量腦功能區(qū)代謝物質(zhì)的檢測手段，可以通過分析MRS 波譜相關(guān)物質(zhì)的代謝反映相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)代謝的活性，為IBS 的診斷和機(jī)制的闡述提供了另一種方法，為IBS 的診斷提供了一個(gè)新的思路。

2.3 結(jié)構(gòu)磁共振成像技術(shù)(structural resonance imaging) 結(jié)構(gòu)磁共振成像技術(shù)包括基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel based morphometry，VBM)［13］、基于體素分析的彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)［14］，該技術(shù)是基于體素對全腦的灰質(zhì)白質(zhì)進(jìn)行分析，具有良好的客觀性和可重復(fù)性，可全面評價(jià)患者腦組織形態(tài)的變化，能客觀觀察腦組織微結(jié)構(gòu)變化的部位、大小及嚴(yán)重程度等，無需事先設(shè)立假說，可以對整個(gè)腦組織成分的密度、體積和微結(jié)構(gòu)連接進(jìn)行分析，有利于研究者體外分析腦內(nèi)結(jié)構(gòu)及病理的變化。

2.3.1 VBM:已有研究證實(shí)包括IBS 在內(nèi)的慢性疼痛綜合征患者有灰質(zhì)密度/體積和皮層厚度的改變［15-16］，一項(xiàng)綜合了加州大學(xué)7 個(gè)研究總計(jì)201 例受試者(82 例IBS 患者，119 名健康受試者)的神經(jīng)影像學(xué)結(jié)構(gòu)報(bào)道證實(shí)了大腦灰質(zhì)體積存在組間差異。該項(xiàng)研究應(yīng)用圖表理論方法和全腦體積控制方法比較IBS組與健康對照組之間大型腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的差異發(fā)現(xiàn)，IBS組大腦的雙側(cè)額上回、島葉、杏仁核、海馬、中間額葉框回、左側(cè)扣帶回、左側(cè)直回、腦干以及左側(cè)殼核的體積減小，而左側(cè)中央后回的體積則增大。但是，當(dāng)把早期精神損傷綜合評分作為協(xié)變量后重新進(jìn)分析發(fā)現(xiàn)大多數(shù)在IBS 患者中表現(xiàn)出的腦區(qū)組間差異不再明顯(除右側(cè)杏仁核、左側(cè)中央后回外)。與健康對照者相比，IBS 患者大腦的右側(cè)扣帶回和右側(cè)丘腦對信息處理更加重要，參與內(nèi)源性痛覺調(diào)制和中樞感覺放大的腦功能區(qū)被確定為IBS 患者信息處理網(wǎng)絡(luò)中心［17］。同時(shí)，Blankstein 等［16］基于體素的形態(tài)學(xué)、皮層厚度的結(jié)構(gòu)磁共振成像研究顯示，與對照組相比，IBS 組下丘腦灰質(zhì)密度增加、前扣帶皮層變薄，背外側(cè)前額葉皮層的厚度與疼痛程度呈明顯負(fù)相關(guān)，而前島皮層葉厚度與疼痛持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。并且確定了IBS 患者患病前即已存在某些脊髓異常，使其成為IBS 易感者，并且隨著病程延長，慢性異常信號的持續(xù)輸入導(dǎo)致其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。

2.3.2 DTI:DTI 是利用人體組織內(nèi)自由水分子彌散各向特異性，根據(jù)運(yùn)動(dòng)探針梯度(motion probing gradient)方向的多通道圖像體素?cái)?shù)據(jù)采集的一種成像方法DTI 可以無創(chuàng)地反映人體組織的微結(jié)構(gòu)(包括大腦的結(jié)構(gòu)連接)。Chen 等［18］研究顯示IBS 患者在靠近右側(cè)島葉后部的外囊和穹窿有更高的各向異性分?jǐn)?shù)(FA)，左側(cè)島葉后部外囊部位的FA 與患者的病程呈現(xiàn)相關(guān)性，雙側(cè)前腦島和外側(cè)丘腦的FA 與慢性疼痛癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)，左側(cè)島葉前部FA 與其疼痛不適感相關(guān)，扣帶回FA 與劇烈疼痛呈負(fù)相關(guān)，左丘腦內(nèi)側(cè)FA 與內(nèi)臟敏感性相關(guān)，由此可見穹窿和島葉的白質(zhì)與IBS 患者的癥狀密切相關(guān)，同時(shí)本研究也表明通過神經(jīng)內(nèi)分泌或異常的內(nèi)臟感覺途徑引起的內(nèi)環(huán)境信號異常輸入所導(dǎo)致的腦腸軸功能失調(diào)是IBS 產(chǎn)生的一個(gè)重要的病理生理機(jī)制。Ellingson 等［19］通過一項(xiàng)基于人群的大樣本量DTI 研究發(fā)現(xiàn)IBS 患者存在皮層下灰質(zhì)和白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)改變，其中變化最為顯著的是基底節(jié)、丘腦以及以及靠近感覺區(qū)域的額葉和放射冠?；坠?jié)負(fù)責(zé)腦內(nèi)多重感覺的整合，并且與丘腦、多個(gè)皮質(zhì)位點(diǎn)相互聯(lián)系，形成皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮層循環(huán)通路，IBS 患者臨床癥狀及情緒因素與該通路功能異常有關(guān)［20］。

3 總結(jié)

將MRI 應(yīng)用于IBS 的研究，不僅發(fā)現(xiàn)了靜息態(tài)大腦活動(dòng)異常、大腦對胃腸刺激的異常響應(yīng)等局部腦區(qū)活動(dòng)異常，同時(shí)在全腦范圍內(nèi)提示了IBS 患者腦區(qū)存在微結(jié)構(gòu)差異。

大腦不同腦區(qū)并不是獨(dú)立工作的，而是相互協(xié)同、交流，不同個(gè)體間腦功能區(qū)解剖特征及其微結(jié)構(gòu)變化的相關(guān)性在一定程度上反映了這些區(qū)域功能上的相互作用、由軸突連接介導(dǎo)的相互營養(yǎng)效應(yīng)、組織類型相似性、遺傳特性或者是環(huán)境相關(guān)的可塑性［17，21］，而且近期的關(guān)于灰質(zhì)形態(tài)(包括體積、區(qū)域表面、皮層厚度)、解剖連接(白質(zhì)纖維束成像)以及腦功能(靜息態(tài)、工作狀態(tài))研究提示IBS 臨床癥狀可能與由大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)組成的各個(gè)大腦區(qū)域的整合的改變有關(guān)［22］，因此，多種MRI 為IBS 病理機(jī)制的探索提供了一個(gè)較為全面的研究思路和方法。目前關(guān)于IBS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變的研究結(jié)果之間存在的差異可能由受試者本身的異質(zhì)性、計(jì)算方法和后處理模板的差異及樣本量大小的不同等原因?qū)е?，因此需要進(jìn)一步更大規(guī)模的研究，同時(shí)亟需縱向研究以評估患者接受相關(guān)治療前后的變化?，F(xiàn)代神經(jīng)影像的發(fā)展和進(jìn)步為IBS 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常研究提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，為今后該疾病診斷和治療方案的選擇提供依據(jù)。

［1］ Johanson JF，Kralstein J. Chronic constipation:a survey of the patient perspective［J］. Aliment Pharmacol Ther，2007，25(5):599-608.

［2］ Zhao W，Ke MY. The present study and development of probiotics treatment of irritable bowel syndrome［J］. Chin J Dig，2010，30(2):131-134.趙威，柯美云. 益生菌治療腸易激綜合征的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展［J］.中華消化雜志，2010，30(2):131-134.

［3］ Collins SM，Bercik P. The relationship between intestinal microbiota and the central nervous system in normal gastrointestinal function and disease［J］. Gastroenterology，2009，136(6):2003-2014.

［4］ de Carvalho Rocha HA，Dantas BP，Rolim TL，et al. Main ion channels and receptors associated with visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome［J］. Ann Gastroenterol，2014，27(3):200-206

［5］ Stasi C，Rosselli M，Bellini M，et al. Altered neuro-endocrine-immune pathways in the irritable bowel syndrome:the top-down and the bottomup model［J］. J Gastroenterol，2012，47(11):1177-1185.

［6］ Huang R，Zhao J，Wu L，et al. Mechanisms underlying the analgesic effect of moxibustion on visceral pain in irritable bowel syndrome:a review［J］. Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014:895914.

［7］ Hamaguchi T，Kano M，Rikimaru H，et al. Brain activity during distention of the descending colon in humans［J］. Neurogastroenterol Motil，2004，16(3):299-309.

［8］ Mertz H，Morgan V，Tanner G，et al. Regional cerebral activation in irritable bowel syndrome and control subjects with painful and nonpainful rectal distention［J］. Gastroenterology，2000，118(5):842-848.

［9］ McEwen BS. Physiology and neurobiology of stress and adaptation:central role of the brain［J］. Physiol Rev，2007，87(3):873-904.

［10］ Hertz L，Zielke HR. Astrocytic control of glutamatergic activity:astrocytes as stars of the show［J］. Trends Neurosci，2004，27(12):735-743.

［11］ Niddam DM，Tsai SY，Lu CL，et al. Reduced hippocampal glutamate-glutamine levels in irritable bowel syndrome:preliminary findings usingmagnetic resonance spectroscopy［J］. Am J Gastroenterol，2011，106(8):1503-1511.

［12］ Zhao HS，Cai YQ，Pan YM，et al. Changes in the regulation of neurohumoral-endocrine system in the WHBE rabbit with irritable bowel syndrome［J］. Chinese Journal of Comparative Medicine，2013，23(2):26-31.趙泓舒，蔡月琴，潘永明，等. 腸易激綜合征模型WHBE 兔神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)的變化［J］.中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2013，23(2):26-31.

［13］ Lorenzetti V，Allen NB，F(xiàn)ornito A，et al. Structural brain abnormalities in major depressive disorder:a selective review of recent MRI studies［J］. J Affect Disord，2009，117(1-2):1-17.

［14］ Nucifora PG，Verma R，Lee SK，et al. Diffusion-tensor MR imaging and tractography:exploring brain microstructure and connectivity［J］.Radiology，2007，245(2):367-384.

［15］ Davis KD，Pope G，Chen J，et al. Cortical thinning in IBS:implications for homeostatic，attention，and pain processing［J］. Neurology，2008，70(2):153-154.

［16］ Blankstein U，Chen J，Diamant NE，et al. Altered brain structure in irritable bowel syndrome:potential contributions of pre-existing and disease-driven factors ［J］. Gastroenterology，2010，138 (5):1783-1789.

［17］ Labus JS，Dinov ID，Jiang Z，et al. Irritable bowel syndrome in female patients is associated with alterations in structural brain networks［J］.Pain，2014，155(1):137-149.

［18］ Chen JY，Blankstein U，Diamant NE，et al. White matter abnormalities in irritable bowel syndrome and relation to individual factors［J］.Brain Res，2011，1392:121-131.

［19］ Ellingson BM，Mayer E，Harris RJ，et al. Diffusion tensor imaging(DTI)detects microstructural reorganization in the brain associated with chronic irritable bowel syndrome ［J］. Pain，2013，154(9):1528-1541.

［20］ Draganski B，Kherif F，Kl ppel S，et al. Evidence for segregated and integrative connectivity patterns in the human Basal Ganglia［J］. J Neurosci，2008，28(28):7143-7152.

［21］ Li NN，F(xiàn)ang XC. Role of the brain-gut axis in pathogenesis of irritable bowel syndrome［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2013，22(2):163-166.李寧寧，方秀才. 腦-腸軸在腸易激綜合征發(fā)病中的作用［J］. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22(2):163-166.

［22］ Sanabria-Diaz G，Melie-García L，Iturria-Medina Y，et al. Surface area and cortical thickness descriptors reveal different attributes of the structural human brain networks［J］. Neuroimage，2010，50(4):1497-1510.