預(yù)測根治性胃癌切除術(shù)后并發(fā)癥危險因素的列線圖模型的建立

呂恒宇，黃 晨，夏 翔，趙 剛

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科，上海200127

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，在全球所有惡性腫瘤中其發(fā)病率和死亡率分別排在第四位和第二位[1]。在中國，每年新增胃癌患者約40 萬例，占全球新發(fā)病例的40%；年死亡病例約30 萬例，占全球死亡病例的近50%[2]。不同于日本、韓國早期診斷率較高，中國胃癌早期診斷率低，近70%的患者就診時腫瘤已處于局部進(jìn)展期[3]。對于局部進(jìn)展期胃癌，根治性胃癌切除術(shù)+D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療方式[4]。但是，該術(shù)式也同時伴隨出血、肺炎、吻合口漏、吻合口狹窄和術(shù)后感染等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[5]。

術(shù)后并發(fā)癥不僅導(dǎo)致胃癌患者住院時間延長、住院費用增加、術(shù)后化學(xué)治療（化療）延期，還會對其長期生存造成不良影響[6-9]。所以，如何在保證腫瘤根治的前提下降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險、縮短住院時間、減少住院費用、降低術(shù)后死亡風(fēng)險并同時提高術(shù)后化療的及時性已得到越來越多臨床醫(yī)師的重視。故本研究擬采用國際上較為常用的Clavien-Dindo 分級系統(tǒng)對胃癌術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)計。通過單因素和多因素分析探究導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的潛在危險因素，并以此建立根治性胃癌切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測模型，旨在幫助胃腸外科醫(yī)師準(zhǔn)確評估術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險，對高風(fēng)險患者采取必要的預(yù)防措施以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，最終達(dá)到縮短住院時間、延長生存期的目的。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2016 年7 月—2019 年6 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科胃癌專業(yè)組接受手術(shù)治療的胃癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者既往臨床病史資料完整。②電子胃鏡下組織病理檢查診斷明確的胃腺癌。③患者接受根治性胃癌切除術(shù)+D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)。④術(shù)前影像學(xué)檢查或術(shù)中探查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急診手術(shù)，包括胃癌并發(fā)癥如出血、梗阻、穿孔導(dǎo)致的急診手術(shù)。②術(shù)后病理提示Ⅳ期或R1、R2 切除。③接受新輔助化療的患者。研究得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2018-105），在中國臨床試驗注冊中心中進(jìn)行了注冊（ChiCTR-PIC-17012358），獲得所有患者的知情同意。

1.2 變量和定義

采用Clavien-Dindo 分級系統(tǒng)對出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的患者進(jìn)行分組[10]。Ⅰ級并發(fā)癥包括任何偏離正常術(shù)后過程但無需藥物治療或外科治療、內(nèi)窺鏡和放射學(xué)干預(yù)的情況；允許使用止吐藥、退熱藥、鎮(zhèn)痛藥、利尿劑和電解質(zhì)以及理療藥物等治療方案；還包括在床旁開放的傷口感染。Ⅱ級為需要其他藥物治療的并發(fā)癥，還包括輸血和全腸外營養(yǎng)。Ⅲ級為需要手術(shù)或介入治療的并發(fā)癥：Ⅲa 級，不需要全身麻醉；Ⅲb 級，需要全身麻醉。Ⅳ級為需要重癥監(jiān)護(hù)處理的并發(fā)癥：Ⅳa 級，單器官衰竭；Ⅳb 級，多器官衰竭。Ⅴ級為術(shù)后死亡。

將發(fā)生≥Ⅱ級并發(fā)癥的患者納入并發(fā)癥組，未發(fā)生并發(fā)癥或發(fā)生Ⅰ級并發(fā)癥的患者納入無并發(fā)癥組。如果單個患者發(fā)生多種并發(fā)癥，則采用最高評分。相關(guān)并發(fā)癥的定義如下：①肺炎：在胸部X 線或者CT 圖像中出現(xiàn)炎性病灶，并且痰液培養(yǎng)呈陽性結(jié)果。②吻合口漏：術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹脹及腹膜炎體征等；腹腔引流管量異常，發(fā)現(xiàn)腸液、胃液流出；口服造影劑后，指示劑從腹腔引流管引出；CT 圖像提示吻合口周膿腫或存在積液；消化道造影發(fā)現(xiàn)影像對比劑在片中從吻合口向外滲或流至引流管周圍。③術(shù)后出血：包括胃內(nèi)出血和腹腔出血；前者表現(xiàn)為胃腸減壓吸出大量鮮紅色血液，或出現(xiàn)嘔血、黑糞等癥狀；后者表現(xiàn)為引流管引流出鮮紅血液，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克。④胰漏：淀粉酶水平大于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院臨床研究中心的正常血清淀粉酶活性上限（110 U/L）3 倍。⑤乳糜漏：術(shù)后3 d 或3 d 以后引流部位或傷口處引流出乳白色液體，檢驗發(fā)現(xiàn)三酰甘油水平≥110 mg/dL。⑥腹瀉：每日3 次或3 次以上稀便或水樣便。⑦胃排空障礙：在沒有腸梗阻的情況下，在術(shù)后第10 日不能耐受口服。⑧室上性心動過速：靜息時心房率 ＞100 次/min。⑨尿路感染：清潔離心中段尿沉淀白細(xì)胞數(shù)≥10 個/HP（高倍視野），或有尿路感染癥狀者。⑩切口裂開：術(shù)后患者突然用力后，切口破裂并伴隨疼痛。11 腹腔膿腫：患者術(shù)后感染形成腹腔局限性膿液聚積。12 呼吸衰竭或者心功能衰竭：急性心力衰竭和急性肺水腫，或射血分?jǐn)?shù)大幅度下降（＞50%）或需要氣管插管的輔助通氣。病理分期依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）TNM（Tumor Node Metastasis）分類第8 版[11]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.3 列線圖模型的構(gòu)建

從患者的術(shù)前基本資料、術(shù)后病程以及術(shù)后病理報告中收集術(shù)后并發(fā)癥的可能危險因素，包括性別、年齡、手術(shù)方式、切除范圍、腫瘤最大徑、病理分級、淋巴結(jié)清掃數(shù)目等。對各類指標(biāo)用χ2檢驗進(jìn)行單因素分析，將其中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，篩選出獨立危險因素。將篩選結(jié)果引入R 軟件（版本3.3.2），運用rms 軟件包構(gòu)建列線圖模型。

1.4 列線圖模型的驗證

分別采用區(qū)分度和校準(zhǔn)曲線評價列線圖模型。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線），計算曲線下面積（area under the cure，AUC）來評價模型的區(qū)分度。繪制列線圖模型預(yù)測并發(fā)癥概率與實際并發(fā)癥概率的校準(zhǔn)曲線，驗證列線圖模型的一 致性。

將本研究中的樣本作為訓(xùn)練組，以bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部驗證；并選取2019 年7 月—12 月期間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科胃癌專業(yè)組行根治性胃癌切除術(shù)+D2 淋巴結(jié)清掃的612 例胃癌患者作為驗證組進(jìn)行外部驗證，其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)同訓(xùn)練組。應(yīng)用區(qū)分度和校準(zhǔn)曲線進(jìn)行評價，并用Hosmer-Lemeshow 檢驗分別判斷訓(xùn)練組和驗證組模型的擬合優(yōu)度；當(dāng)P＞0.05 時，認(rèn)為模型的擬合優(yōu)度較高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。定性資料用n（%）表示，使用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué) 意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥統(tǒng)計

根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)納入接受根治性胃癌切除術(shù)+D2 淋巴結(jié)清掃的胃癌患者共計1 705 例。根據(jù)Clavien-Dindo 分級系統(tǒng)，416 例（24.4%）患者發(fā)生了≥Ⅱ級術(shù)后并發(fā)癥。其中，Ⅱ級為376 例，包括胃排空障礙17 例、吻合口漏48 例、胰漏24 例、乳糜漏6 例、術(shù)后出血7 例、腹瀉12例、室上性心動過速39 例、尿路感染25 例、肺炎198例；Ⅲa 級為7 例，包括切口裂開3 例、腹腔膿腫4 例；Ⅲb 級為12 例，包括吻合口漏9 例、術(shù)后出血3 例；Ⅳa級為12 例，均為心功能衰竭；Ⅳb 級為6 例，均為心功能衰竭伴肺功能衰竭；Ⅴ級為3 例。

2.2 影響術(shù)后并發(fā)癥的危險因素

單因素分析顯示，男性、年齡≥60 歲、T 分期、TNM 分期、腫瘤最大徑≥5 cm、全胃切除以及開放手術(shù)與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）（表1）。進(jìn)一步多因素Logistic 回歸分析顯示男性（OR=1.507，P=0.002）、年齡≥60 歲（OR=1.962，P=0.001）、腫瘤最大徑≥5 cm（OR=1.456，P=0.002）、全胃切除（OR=1.313，P=0.026）是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素（表2）。

表1 1 705 例胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥（≥Ⅱ級）危險因素的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of risk factors of postoperative complications ( ≥grade Ⅱ ) of 1 705 gastric cancer patients

Continued Tab

表2 1 705 例胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥（≥Ⅱ級）危險因素的多因素分析Tab 2 Multivariate analysis of risk factors of postoperative complications ( ≥grade Ⅱ ) of 1 705 gastric cancer patients

2.3 列線圖模型的建立及評價

根據(jù)多因素分析結(jié)果，運用R 軟件建立預(yù)測根治性胃癌切除術(shù)+D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)后并發(fā)癥的列線圖模型（圖1）。 通過繪制ROC 曲線，對各項危險因素及該列線圖模型在訓(xùn)練組中的預(yù)測能力進(jìn)行評價，結(jié)果顯示：男性、年齡≥60 歲、腫瘤最大徑≥5 cm、全胃切除預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的AUC 分別為0.550、0.572、0.560、0.553，而列線圖模型的AUC 為0.625，說明列線圖模型較其他單項危險因素具備更好的預(yù)測性能（圖2A）；在612 例的胃癌驗證組中，列線圖模型（AUC=0.646）同樣顯示出較好的預(yù)測性能和一致性（圖2B）。校正曲線顯示，該模型在訓(xùn)練組和驗證組中均具備較好的一致性（圖2C、D）。用Hosmer-Lemeshow 檢驗分別判斷訓(xùn)練組和驗證組模型的擬合優(yōu)度，結(jié)果顯示訓(xùn)練組的P值為0.116，驗證組的P值為0.961，均＞0.05，表明本研究建立的列線圖模型擬合優(yōu)度較好。

圖1 預(yù)測根治性胃癌切除術(shù)后并發(fā)癥（≥Ⅱ級）的列線圖模型Fig 1 Nomogram predicting postoperative complications ( ≥grade Ⅱ ) after radical resection of gastric cancer

圖2 在訓(xùn)練組（n=1 705）和驗證組（n=612）中的ROC 曲線和校正曲線 Fig 2 ROC curve and calibration curve for predicting postoperative complications after radical resection of gastric cancer in training set (n=1 705) and validation set (n=612)

3 討論

手術(shù)治療是胃癌根治的基石。對于局部進(jìn)展期胃癌，根治性胃癌切除+D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)已獲得大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持和專家的認(rèn)可[12]。隨著該術(shù)式在中國的推廣普及，如何有效地提高手術(shù)安全性、降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險、加快患者術(shù)后康復(fù)、減少住院時間、降低住院費用是目前胃癌外科領(lǐng)域的研究重點。特別是對于具有術(shù)后并發(fā)癥高危因素的患者，應(yīng)根據(jù)潛在的危險因素制定相對個體化術(shù)后并發(fā)癥的防治策略，爭取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以促進(jìn)患者快速恢復(fù)。

本研究中術(shù)后并發(fā)癥的統(tǒng)計主要采用Clavien-Dindo分級系統(tǒng)[10]。該分級系統(tǒng)最初由Clavien 等[13]在1992 年提出，主要用于比較開放手術(shù)與腹腔鏡膽囊切除術(shù)的治療效果。2009 年，Clavien 團(tuán)隊[10]發(fā)表了補充和更新版本的Clavien-Dindo 分級系統(tǒng)和測評報告。該版本操作簡易、評價客觀，已廣泛用于評價外科手術(shù)的治療效果，包括胰腺外科[14]、胃腸外科[15-17]、肝外科[18]等。根據(jù)該分級系統(tǒng)，在本專業(yè)組接受手術(shù)治療的1 705 例胃癌患者中≥Ⅱ級術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為24.4%，處于文獻(xiàn)報道的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率范圍（21%～50%）[7,19-21]。

多因素分析結(jié)果表明，年齡≥60 歲、男性、全胃切除、腫瘤最大徑≥5 cm 是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素。年齡≥60 歲已經(jīng)在很多文獻(xiàn)中被證明是術(shù)后并發(fā)癥的危險因素[22-23]。然而對比年齡因素，高齡導(dǎo)致的合并癥對術(shù)后并發(fā)癥的影響可能更大。已有文獻(xiàn)表明在高齡的老年患者中，美國麻醉協(xié)會分級（American Society of Anesthesiologists，ASA）3 級、4 級的比例更高[9]。罹患心臟病或者肝病的胃癌患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險也較高[24]。因此，高齡、伴有合并癥或存在系統(tǒng)性疾病的胃癌患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險較高，應(yīng)引起胃腸外科醫(yī)師的重視。除了高齡，全胃切除[25-26]、男性[27-28]、腫瘤最大徑≥5 cm[29]也被認(rèn)為是導(dǎo)致胃癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險因素，這與本研究的結(jié)論相符。

列線圖模型可以將多因素Logistic 回歸分析結(jié)果圖形化、可視化，以更加直觀地衡量術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，為臨床使用提供支持。本研究依據(jù)多因素分析結(jié)果，納入年齡、性別、切除范圍、腫瘤最大徑4 個臨床指標(biāo)制定預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的列線圖模型。相較于單項指標(biāo)，該模型無論在訓(xùn)練組還是驗證組均顯示出更高的區(qū)分度和準(zhǔn)確度，可為臨床胃腸外科醫(yī)師預(yù)防和診斷術(shù)后并發(fā)癥提供參考。但該預(yù)測模型基于單中心研究得出，仍需要多中心、前瞻性、大樣本量的臨床研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，年齡≥60 歲、男性、全胃切除、腫瘤最大徑≥5 cm 是導(dǎo)致接受根治性胃癌切除術(shù)+D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)的胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥（≥Ⅱ級）發(fā)生的獨立危險因素?；谶@4 個獨立危險因素建立的列線圖模型對術(shù)后并發(fā)癥有較好的預(yù)測性能，具有推廣價值。

參·考·文·獻(xiàn)

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