伊馬替尼在慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期治療中的應(yīng)用效果

程雅馨，朱薇波，劉欣，蔡曉燕，童娟，姚雯，張旭晗，伍權(quán)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院，a 血液科，b中心實(shí)驗(yàn)室，合肥 230001)

·論著·

伊馬替尼在慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期治療中的應(yīng)用效果

程雅馨a，朱薇波a，劉欣a，蔡曉燕a，童娟a，姚雯a，張旭晗a，伍權(quán)b

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院，a 血液科，b中心實(shí)驗(yàn)室，合肥 230001)

[摘要]目的探討伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)臨床效果及生存情況，比較相關(guān)影響因素，為CML臨床治療提供依據(jù)。 方法選取明確診斷為CML慢性期患者120名，監(jiān)測(cè)各組行伊馬替尼治療后，獲得完全血液學(xué)緩解(CHR)、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)、主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)、完全分子學(xué)緩解(CMR)情況及不良反應(yīng)。結(jié)果3個(gè)月CHR為81%、6個(gè)月CCyR為57%、12個(gè)月主要分子學(xué)緩解(MMR)為33%，累積獲得的CHR為97%，完全遺傳學(xué)緩解為78%，CMR為40%，5年總生存期(OS)、5年無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為89%和79%；Sokal評(píng)分系統(tǒng)5年P(guān)FS分別為96%、80%、69%(P=0.035,P=0.008)，5年OS分別為100%、89%、71%(P=0.035，P=0.022)。 EUTOS評(píng)分系統(tǒng)5年P(guān)FS分別為92%、71%(P=0.036,P=0.001)，5年OS分別為94%、77%(P=0.026，P=0.005)低危組療效均明顯優(yōu)于高危組，但Sokal評(píng)分低危組和中危組、中危組和高危組之間OS和PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于患者在服用伊馬替尼過(guò)程中，6個(gè)月細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率、12個(gè)月分子學(xué)緩解率與遠(yuǎn)期疾病進(jìn)展密切相關(guān)(P<0.05)。根據(jù)單因素分析、COX回歸分析，嚴(yán)重血細(xì)胞減少、停藥>4周均為影響慢性期OS和PFS的不良因素，多因素分析中僅停藥>4周為不良因素。非血液學(xué)不良反應(yīng)未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)，Ⅲ級(jí)以上血液學(xué)不良反應(yīng)為粒細(xì)胞缺乏12%(16/120)、血小板減少7.5%(9/120)，僅3例在治療期間，反復(fù)出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上血細(xì)胞減少，改為尼洛替尼治療。結(jié)論(1)伊馬替尼其良好的療效及安全性適合多數(shù)新確診的慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者，為慢性粒細(xì)胞白血病慢性期一線治療藥物；(2)對(duì)于伊馬替尼治療的療效評(píng)價(jià)，EUTOS評(píng)分系統(tǒng)可能較Sokal評(píng)分系統(tǒng)更為有效；(3)對(duì)于處于Sokal高危組或EUTOS高危組的患者，應(yīng)盡早使用二代酪氨酸激酶抑制劑提高臨床緩解率。

[關(guān)鍵詞]白血病,髓樣,慢性期；甲磺酸鹽類；緩解誘導(dǎo)

慢性粒細(xì)胞性白血病作為一種骨髓造血干細(xì)胞異常增生性疾病，發(fā)病率為0.001%~0.002%，占成人白血病15%左右[1]。疾病特點(diǎn)為形成Ph染色體，由9號(hào)染色體q34的abl易位至22號(hào)染色體q11上的斷裂叢集區(qū)，形成BCR-ABL融合基因。此基因普遍存在于95%慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者細(xì)胞中，通過(guò)編碼酪氨酸激酶改變下游多種蛋白磷酸化作用，從而影響細(xì)胞分化。伊馬替尼作為第一代小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，因其明確療效及良好耐受性，迅速取代干擾素(IFN)與阿糖胞苷(Ara-C)，成為CML治療的首選治療方案[2]。本文將對(duì)我院確診的CML P210陽(yáng)性120位患者進(jìn)行分析，其在伊馬替尼治療中臨床表現(xiàn)、血液學(xué)、骨髓細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等特征變化，比較伊馬替尼治療處于不同疾病分期、不同危險(xiǎn)組的患者臨床療效、生存期，及早期細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)緩解率、各臨床因素對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2010年1月至2015年1月在我院明確診斷為慢性粒細(xì)胞性白血病患者慢性期(CP)120例，男性86例，女性34例；年齡21~70歲，中位年齡為47歲；服藥時(shí)間6~60個(gè)月，中位服藥時(shí)間24個(gè)月。

所有患者均行血液學(xué)、骨髓細(xì)胞學(xué)、染色體和基因檢查，慢粒診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)均符合張之南主編的《白血病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》。所有患者依據(jù)Sokal評(píng)分、EUTOS評(píng)分進(jìn)行分組。Sokal評(píng)分：低危組60例，中危組38例，高危組22例；EUTOS評(píng)分：低危組90例，高危組30例。

1.2治療方法所有初發(fā)患者均先用羥基脲降白細(xì)胞至白細(xì)胞達(dá)20×109/L萬(wàn)時(shí)服用伊馬替尼治療，伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，慢性期患者每次400 mg，每星期檢查1次血常規(guī)，達(dá)到血液學(xué)緩解(CHR)后，則每2周檢查1次。每6個(gè)月檢測(cè)染色體、骨髓細(xì)胞學(xué)、RT-PCR檢測(cè)bcr-ablP210拷貝數(shù)。治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)，根據(jù)NCCN2014年指南減量或暫停用藥。

1.3觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2014年版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中CML療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，觀察患者服藥期間臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、生化、骨髓細(xì)胞學(xué)、染色體及BCR/ABL計(jì)數(shù)，及3個(gè)月完全血液學(xué)緩解(CHR)、6個(gè)月完全遺傳學(xué)緩解(CcyR)、12個(gè)月主要分子學(xué)緩解(MMR)、以及累積獲得的CHR、CCyR、CMR。同時(shí)注意患者服藥期間藥物不良反應(yīng)：血液學(xué)反應(yīng)(白細(xì)胞下降、血小板減少、貧血等)和非血液學(xué)反應(yīng)(包括水腫、皮疹、肝損害、心臟毒性等)。

1.4總生存率(OS)及無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)OS：患者從開(kāi)始服用伊馬替尼至死亡或隨訪截止。PFS：開(kāi)始伊馬替尼治療至疾病進(jìn)展(失去已獲得血液學(xué)緩解、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、及進(jìn)展為急變期或加速期)。

1.5安全性估計(jì) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)/美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)毒性標(biāo)準(zhǔn)分析。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，使用Kaplan-Meier法行生存期分析，組間率的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)；影響PFS及OS的單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用COX回歸分析。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1慢性期總體療效分析本組120名慢性期患者，3個(gè)月完全CHR為81%、6個(gè)月完全CCyR為57%、12個(gè)月主要MMR為33%。累積獲得的CHR為97%，完全CcyR為78%，完全CMR為40%。5年總生存期(OS)、5年無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為89%和79%；

2.2慢性期Sokal評(píng)分不同危險(xiǎn)組療效比較根據(jù)Sokal評(píng)分，慢性期120名患者，可分為低危組占50%(60/120)、中危組占 32%(38/120)、高危組18% (22/120)，各組療效比較見(jiàn)表1。

三組患者5年P(guān)FS分別為96%、80%、69%(P=0.035,P=0.008)(圖1)，5年OS分別為100%、89%、71%(P=0.035，P=0.022)(圖2)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低危組療效明顯優(yōu)于中危組和高危組。

2.3慢性期EUTOS評(píng)分不同危險(xiǎn)組療效比較根據(jù)EUTOS評(píng)分，慢性期120名患者，分為低危組占75%(90/120)、高危組占25%(30/120)。各組療效見(jiàn)表2。

二組患者，5年P(guān)FS分別為92%、71%(P=0.036,P=0.001)(圖3)，5年OS分別為95%、74%(P=0.04，P=0.005)(圖4)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低危組療效明顯優(yōu)于高危組。

2.46個(gè)月獲得CCyR對(duì)PFS的影響根據(jù)慢性期120名患者服用伊馬替尼6個(gè)月獲得的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，患者分為3組，CCyR為57%(68/120)、PCyR為18%(22/120)、未達(dá)到MCyR為25%(30/120),3組5年P(guān)FS分別為97%、85%、63%(χ2=7.531，P=0,023)(圖5)。

2.512個(gè)月獲得MMR對(duì)PFS影響根據(jù)慢性期120名患者服用伊馬替尼12個(gè)月獲得的主要分子遺傳學(xué)緩解率，患者分為2組，MMR為33%(39/120)、未獲得MMR為67%(81/120)，2組5年P(guān)FS分別為100%、73%(χ2=6.075，P=0.01)(圖6)。

2.6安全性評(píng)估非血液學(xué)主要包括：水腫(包括四肢和眶周)73%(88/120)、肌肉疼痛49%(59/120)、消化道反應(yīng)(包括嘔吐、腹瀉)38%(46/120)、疲乏60%(72/120)、皮疹20%(24/120)，肝功能損害5%(6/120)。無(wú)Ⅲ級(jí)以上的非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生，無(wú)藥物減量和更換其他藥物發(fā)生。血液學(xué)不良反應(yīng)：包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，其中以粒細(xì)胞減少50.7%(61/120)和血小板減少22.4%(27/120)最為常見(jiàn)。其中Ⅲ級(jí)以上血液學(xué)不良反應(yīng)粒細(xì)胞缺乏12%(16/120)、血小板減少7.5%(9/120)。僅3例在治療期間，因反復(fù)出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上血細(xì)胞減少，行藥物減量、終止用藥和加用細(xì)胞刺激因子處理后效果不佳，改為尼洛替尼治療。

2.7OS和PFS影響因素分析對(duì)于可能影響OS和PFS的因素，包括脾臟大小、確診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、骨髓中原始細(xì)胞數(shù)、Ⅲ級(jí)以上白細(xì)胞減少、Ⅲ級(jí)以上血小板減少、EUTOS評(píng)分、Sokal評(píng)分、停藥時(shí)間>4周進(jìn)行單因素分析和COX回歸分析，單因素分析中，Ⅲ級(jí)以上白細(xì)胞減少、Ⅲ級(jí)以上血小板減少、停藥時(shí)間>4周、均為OS和PFS影響因素。COX回歸分析顯示，停藥時(shí)間>4周為PFS(P=0.015)和OS(P=0.012)共同影響因素。

3討論

慢性粒細(xì)胞白血病絕大部分多在慢性期被確診，若無(wú)有效治療，則迅速進(jìn)展為加速期或急變期。既往無(wú)TKIs治療前，急變期患者中位生存期僅有4~5個(gè)月[3]。伊馬替尼,通過(guò)2-苯胺嘧啶鍵連接于BCR-ABL的ATP基團(tuán)上，抑制基團(tuán)自身磷酸化和磷酸化水平，減少基因復(fù)制從而促進(jìn)凋亡。在I期試驗(yàn)中，300 mg伊馬替尼，98%對(duì)于IFN-α耐藥的慢性期患者獲得血液學(xué)緩解，其中31%獲得完全遺傳學(xué)緩解[4]。

表1　Sokal評(píng)分系統(tǒng)各組療效對(duì)比[例(%)]

注：P值為低危組、中危組、高危組組間比較χ2檢驗(yàn)結(jié)果

表2　EUTOS評(píng)分系統(tǒng)各組療效對(duì)比[例(%)]

注：P值為低危組、高危組組間比較χ2檢驗(yàn)結(jié)果

IRIS明確提出伊馬替尼治療過(guò)程中早期細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)反應(yīng)與慢性期患者遠(yuǎn)期疾病進(jìn)展有關(guān)。本組實(shí)驗(yàn)通過(guò)比較120名慢性期患者患者在6個(gè)月、12個(gè)月所獲得臨床緩解與遠(yuǎn)期預(yù)后之間的關(guān)系，不難發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月獲得CCyR患者、12個(gè)月獲得MMR患者5年P(guān)FS明顯高于同一時(shí)期其他患者(P<0.05)。故在臨床治療中，適時(shí)監(jiān)測(cè)患者染色體、BCR-ABL計(jì)數(shù)至關(guān)重要，對(duì)于早期治療效果不佳的患者，及時(shí)藥物加量或更換其他酪氨酸激酶抑制劑，可明顯改善患者預(yù)后。

IRIS試驗(yàn)中[5]，根據(jù)Sokal評(píng)分對(duì)慢性期患者60個(gè)月隨訪統(tǒng)計(jì)，完全遺傳學(xué)緩解(CCyR)低危組∶中危組∶高危組分別為89%∶82%∶69%，12個(gè)月MMR為50%∶30%∶19%。我們將120例患者按照Sokal評(píng)分分為低危組、中危組和高危組。研究顯示低危組12個(gè)月MMR、累積獲得CCyR、CMR、PFS、OS明顯高于高危組(P<0.05)。但低危組和中危組5年P(guān)FS(P=0.052)、5年OS(P=0.073)，中危組和高危組5年P(guān)FS(P=0.202)、5年OS(P=0.258)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中Sokal評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于中危組的療效評(píng)價(jià)并無(wú)明確意義，還需要更多的臨床病例資料統(tǒng)計(jì)分析。

2011年，歐洲白血病組織首次提出EUTOS評(píng)分，與既往使用的Sokal評(píng)分、HasFord評(píng)分不同，該評(píng)分僅與嗜堿性粒細(xì)胞百分比、脾臟大小有關(guān)，將患者分為低危和高危兩組[6]。ELN通過(guò)統(tǒng)計(jì)2060位服用伊馬替尼慢性期患者，兩組18個(gè)月CCyR、5年P(guān)FS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一組ELN試驗(yàn)中[7]，208名慢性期患者，EUTOS評(píng)分系統(tǒng)5年OS(97%比80%，P=0.03)、5年P(guān)FS(95%比80%，P=0.02)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Breccia等[5]認(rèn)為，該評(píng)分系統(tǒng)明顯優(yōu)于Sokal評(píng)分和HadFord評(píng)分。但Hoffmann[8]在隨訪中發(fā)現(xiàn)，兩組無(wú)論CCyR、MMR或PFS、OS均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Jabbour[9]同樣得出兩組之間PFS及OS無(wú)明顯差異的結(jié)論。本次數(shù)據(jù)EUTOS評(píng)分，5年P(guān)FS分別為92%、71%(P=0.036,P=0.001)，5年OS分別為95%、74%(P=0.04，P=0.005)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在單因素分析和多因素分析中，EUTOS評(píng)分并不是作為慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者OS(P=0.164，P=0.109)和PFS(P=0.089，P=0.051)的影響因素。國(guó)內(nèi)目前鮮有對(duì)于EUTOS評(píng)分與慢性期患者OS、PFS關(guān)系的大樣本回顧性研究，EUTOS評(píng)分是否可以成為更有效的評(píng)價(jià)伊馬替尼療效的方法，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

國(guó)外隨機(jī)三期試驗(yàn)[10]，慢性期患者粒細(xì)胞減少Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)分別為11%和2%，血小板減少Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)分別為7%和1%，加速期和急變期服用400 mg伊馬替尼2~4周即可出現(xiàn)明顯骨髓抑制，較8周的慢性期患者早，考慮可能與骨髓中正常造血組織含量和造血功能有關(guān)。Marin等[11]在早期報(bào)道中提出藥物使用時(shí)間是影響CMR唯一獨(dú)立因素的論點(diǎn)。本組中，Ⅲ級(jí)以上的粒細(xì)胞減少和血小板減少分別為12%(14/120)和7.5%(9/120)，這些患者藥物依從性下降，至隨訪結(jié)束，僅1例達(dá)到CMR。同時(shí)單因素分析及COX分析中，均提示停藥時(shí)間>4周為影響OS及PFS不良因素。因此在治療期間密切監(jiān)測(cè)患者血象，加強(qiáng)支持治療，必要時(shí)可更換TKIS以求獲得良好預(yù)后。

作為慢性粒細(xì)胞白血病慢性期治療的一線藥物，伊馬替尼治療過(guò)程中其高療效及安全性有目共睹，在本研究中同樣予以證實(shí)。慢性粒細(xì)胞白血病早期臨床緩解率與遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)。對(duì)于早期療效不佳，或處于Sokal高危組、EUTOS高危組的患者，盡早更換二代TKI藥物，或聯(lián)合其他治療改善預(yù)后。

(本文插圖1~6見(jiàn)封三)

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Clinical effect of imatinib on chronic myelogenous leukemia during chronic phaseChengYaxin*,ZhuWeibo,LiuXin,CaiXiaoyan,TongJuan,YaoWen,ZhangXuhan,WuQuan(*DepartmentofHematology,ProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001，China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical effect of imatinib on the chronic myeloid leukemia (CML) and compare the related factors,and provide the basis for clinical therapy of CML.MethodsOne hundred and twenty patients with chronic phase CML were selected,and were treated with imatinib,all data of complete hematological remission(CHR),complete cytogenetic remission(CCyR),major cytogenetic response (MCyR) and complete molecular response (CMR) and adverse reactions were collected.ResultsThe CHR of 3 months was 81%,the complete cytogenetic response (CCyR) of 6 months was 57%,the major molecular remission (MMR) of 12 months was 33%;the cumulative gain CHR was 97%,the complete cytogenetic remission was 78%,the complete molecular remission (CMR) was 40% and 5-year overall survival (OS),5,progression free survival (PFS) were 89% and 79% respectively; the Sokal scoring system of 5-year PFS were 96%,80% and 69% (P=0.035,P=0.008),the 5-year OS respectively were 100%,89%,71% (P=0.035,P=0.022).EUTOS scoring system for 5 years respectively were 92%,71% (P=0.036,P=0.001),5 years OS were 94%,77% (P=0.026,P=0.005) ; Sokal score system,5 years PFS respectively were 96%,80%,69% (P=0.035,P=0.008),5 years OS were 100%,89%,71% (P=0.035,P=0.022).Eutos prognostic scoring system of 5-year PFS were 92%,71% (P=0.036,P=0.001) and 5-year OS were 94%,77% (P=0.026,P=0.005).The effect of low risk group were significantly better than those in the high risk group,but there were no statistical significance by Sokal score.In the process of take imatinib,the cytogenetic remission rate of 6 months、the molecular remission rate of 12 months were closely related with the long-term disease progression (P<0.05).According to single factor analysis and COX regression analysis,severe blood cell reduction,stop drug>4 weeks were the adverse factors of chronic phase OS and PFS,multiple factors analysis showed only stop drug >4 weeks was the adverse factors.Non-hematologic adverse reactions did not appear above 3 grade adverse reaction,grade III /Ⅳ blood adverse reactions was neutropenia 12% (16/120) and thrombocytopenia 7.5% (9/120),Only 3 cases during treatment,repeated grade III /Ⅳhematocytopenia,changed to nilotinib.Conclusions(1)The good efficacy and safety of imatinib is suitable for the majority of patients with chronic myeloid leukemia,which is a first-line treatment for chronic myeloid leukemia;(2)For the efficacy evaluation of imatinib,the EUTOS score system may be better than the Sokal scoring system;(3)For patients in the high-risk group of Sokal or EUTOS high risk group,the second generation drugs should be used to improve the clinical remission rate as soon as possible.

[Key words]Leukemia,myeloid,chronic-phase；Mesylates；Remission Induction

(收稿日期：2015-09-05)

Corresponding author:Zhu Weibo,Email：Zhuwb2009@163.com

通信作者：朱薇波，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：Zhuwb2009@163.com

作者簡(jiǎn)介：程雅馨,在讀碩士,Email：cyxcyx11@qq.com

中圖分類號(hào):R733.72

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.015