瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對經皮冠狀動脈介入治療患者術后血漿白介素-18濃度的影響

汪蓓蕾,華錦勝,胡章樂，陳鴻武，馬禮坤

(安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院心內科，合肥 230001)

·論著·

瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對經皮冠狀動脈介入治療患者術后血漿白介素-18濃度的影響

汪蓓蕾,華錦勝,胡章樂，陳鴻武，馬禮坤

(安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院心內科，合肥 230001)

[摘要]目的研究他汀類藥物對行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者血漿白介素18(IL-18)的影響，比較兩種不同他汀上述效應的差異。方法選取116例不穩(wěn)定型心絞痛患者，采用簡單隨機抽樣法分為瑞舒伐他汀(10 mg/d)組和阿托伐他汀治療(20 mg/d)組并于入院后48~72 h接受PCI處理。分別測定兩組PCI前后不同時間靜脈中IL-18水平并進行比較分析。結果PCI術后24 h，兩組IL-18濃度均明顯升高；PCI術后72 h，兩組IL-18濃度均又明顯降低；PCI術后24 h及術后72 h，瑞舒伐他汀組IL-18濃度均顯著低于阿托伐他汀組。結論他汀類藥物能顯著降低PCI術后循環(huán)中的IL-18濃度；與阿托伐他汀20 mg/d相比，瑞舒伐他汀10 mg/d的效應更強而可能具有更好的保護作用。

[關鍵詞]心絞痛,不穩(wěn)定型;心肌血管重建術; 白細胞介素18;羥甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑

炎癥在急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生、發(fā)展的過程中起著重要作用[1]。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是干預急性冠狀動脈綜合征的重要手段，然而也被證實可通過炎癥機制導致心肌損傷[2]。與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及PCI相關的炎性因子較多[3]，其中，白介素-18(IL-18)近期受到較多關注。

他汀類藥物可通過抗炎等機制有效治療急性冠狀動脈綜合征[4]并減輕PCI所致的心肌損傷[5]。然而，目前針對他汀類藥物對PCI治療患者IL-18水平的影響相關研究甚少。本研究試圖探討上述問題并比較兩種不同他汀的效應差異。

1對象與方法

1.1研究對象從2012年7月至2014年12月就診于安徽省立醫(yī)院心內科的不穩(wěn)定性心絞痛患者中入選病例。入選標準：①依據《2012年ACCF/AHA不穩(wěn)定型心絞痛與非ST段抬高心肌梗死指南》[6]診斷為不穩(wěn)定型心絞痛；②本次發(fā)病距入院時間均在72 h內；③既往無他汀類藥物使用史。首次排除標準為：①年齡大于80歲；②合并中重度肝功能或腎功能異常；③合并感染或其他炎癥性疾??；④合并惡性腫瘤。符合標準的患者術前接受常規(guī)的藥物治療[三聯抗栓(阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d、低分子肝素8000 U/ d)、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑(ACEI/ARB)),并被根據簡單隨機抽樣法分配至瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組：瑞舒伐他汀組,男35例，女22例，平均年齡(66.2±5.2)歲，患者每晚20：00服用瑞舒伐他汀10 mg；阿托伐他汀組，男35例，女24例，平均年齡(67.9±4.2)歲，患者每晚20：00服用阿托伐他汀20 mg。兩組患者在瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組患者在吸煙、高血壓、糖尿病等動脈粥樣硬化高危因素和藥物治療等方面均差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。試驗通過了安徽省立醫(yī)院倫理委員會的審批。入選者均簽署知情同意書以接受冠脈造影及PCI并參與試驗。經皮冠狀動脈介入治療于患者入院后48~72 h內進行。PCI術前阿司匹林、氯吡格雷累計量均達到300 mg。PCI術后血流低于TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)3級或72 h內再次出現缺血癥狀的病例則再次排除。

1.2標本采集與處理兩組患者均于入院時、PCI術前(冠脈造影后)、PCI術后24 h以及PCI術后72 h采集靜脈血液樣本。樣本采集及處理要求：取受檢者靜脈血5 mL，4000 r/min離心10 min，分離出血清后置-80 ℃ 冰箱中保存。待樣本集中后檢測IL-18濃度。IL-18濃度使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測。使用北京中杉金橋公司EIA-2014ELISA試劑盒檢測IL-18，檢測程序嚴格按照說明書操作。

2結果

縱向(組內)比較： PCI術前時，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組循環(huán)中的IL-18濃度與入院時相比均已有明顯下降；PCI術后24 h，兩組IL-18水平比PCI術前又有明顯上升；PCI術后72 h，兩組IL-18濃度再次下降至低于或接近PCI術前水平。橫向(組間)比較：入院時、PCI術前，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組循環(huán)中IL-18水平方面差異無統(tǒng)計學意義；PCI術后24 h和72 h，瑞舒伐他汀組患者IL-18濃度均明顯低于阿托伐他汀組(見表1)。

3討論

PCI是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的重要手段。該方法依靠機械力能快速、充分、有效的開通冠脈血管，從而獲得冠脈管腔擴大、改善冠脈血流。然而，PCI過程中粥樣斑塊受到機械擠壓、血管內皮損傷、纖維帽破裂，在短時間內加重了冠脈炎性反應。研究顯示PCI過程中通過誘發(fā)炎性反應導致心肌損傷[2]。臨床試驗證實，PCI術可導致循環(huán)內炎性因子TNF-α,IL-6及CRP生成增多[7]。

IL-18可通過多種機制抑制血管管壁的炎癥及急性冠狀動脈綜合征的出現[8-9]。臨床研究也證實，IL-18與急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生[10]及其預后[11]均密切相關。有學者還認為IL-18將來可能是干預急性心肌梗死的作用靶點[12]。本研究顯示PCI術后24 h，兩組的IL-18濃度均明顯增高，提示PCI有可能通過IL-18機制導致心肌損傷和不良預后。

他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，主要通過降低血脂而發(fā)揮臨床效益[13]。然而進一步研究發(fā)現，該藥物還具有抗炎效應：Ostadal等研究發(fā)現，急性冠脈綜合征患者服用他汀藥物24 h后，炎性因子C反應蛋白、白細胞介素-6即可降低。MIRACL研究顯示，80 mg的阿托伐他汀能顯著降低急性冠狀綜合征患者血漿中的C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白水平。ARMYDA-CAMS試驗發(fā)現，術前短期的他汀治療患者PCI術后與炎癥相關的血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和血漿E選擇素都顯著低于對照組；ARMYDA-ACS研究顯示，PCI術前負荷量他汀使患者的術后C反應蛋白水平顯著降低且患者PCI術后30 d內的主要心臟不良事件風險顯著降低。他汀類藥物所具有的抗炎效應在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI圍手術期的應用中具有極為重要的意義[14]。

表1　兩組在不同時間點的IL-18濃度

注:PCI術前與入院時比較，aP<0.05；PCI術后24 h與PCI術前比較，bP<0.05；與瑞舒伐他汀組比較，cP<0.05;PCI術后72 h與PCI術后24 h比較，dP<0.05

本研究發(fā)現，入院及PCI術前，瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組循環(huán)中IL-18水平差異無統(tǒng)計學意義；術后24 h及72 h，瑞舒伐他汀組的IL-18水平明顯低于阿托伐他汀組。據此認為，瑞舒伐他汀10 mg/d對PCI術后循環(huán)中IL-18的抑制效應強于阿托伐他汀20 mg/d。結合IL-18特性、PCI治療與IL-18的關系，有理由認為，他汀類藥物所具有抗炎、減輕PCI所致心肌損傷及改善預后的效應也可能部分是通過抑制PCI術后循環(huán)中IL-18的效應來實現；瑞舒伐他汀10 mg/d與阿托伐他汀20 mg/d相比可能具有更好的心肌保護效應。

本試驗存在以下局限性：(1)因倫理學限制而未能設置非他汀類藥物組，故無法直接觀察他汀類藥物對PCI術后IL-18水平的影響；(2)由于觀察隨訪的時間較短,未能繼續(xù)研究瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療較長時間后的臨床事件方面的差異及其與IL-18的相關性。另外，還存在樣本量較小等不足之處，故而本試驗的結論及其臨床價值有待進一步研究分析。

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Comparison of effect of rosuvastatin versus atorvastatin treatment on systemic concentrations of IL-18 in patients treated by percutaneous coronary interventionWangBeilei,HuaJinsheng,HuZhangle,ChenHongwu,MaLikun(DepartmentofCardiology,AnhuiProvincialHospita,Hefei230001,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore effects of statin treatment on plasma interleukin 18(IL-18)level in patients treated by percutaneous coronary intervention(PCI) and compare the difference between rosuvastatin and atorvastatin.MethodsA total of 116 patients with unstable angina pectoris were enrolled and randomized to rosuvastatin 10mg/d or atorvastatin 20 mg/day once daily for 7 days.All patients underwent PCI at the timing of 48-72 hours after their admission.Plasma samples were collected on admission,before and 24 hours,72 hours after PCI in all the patients respectively to measure IL-18 levels.ResultsBefore PCI,plasma IL-18 levels fell significantly from the admission in both groups.After PCI，IL-18 concentrations markedly increased at 24 hours and then significantly dropped at 72 hours in both groups.There was no difference in clinical characteristics,admission IL-18 levels and IL-18 levels before PCI between the two groups.However,the plasm IL-18 levels in the rosuvastatin group was lower than that in the atorvastatin group at 24 hours and 72 hours after PCI.ConclusionRosuvastatin (10 mg/d) shows stronger effect on IL-18 inhibition than atorvastatin (20 mg/d) in patients who underwent PCI.

[Key words]Angina,unstable;Myocardial revascularization ; Interleukin-18; Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase Inhibitors

(收稿日期：2015-09-10)

作者簡介：汪蓓蕾，主治醫(yī)師，Email:13956056592@163.com

中圖分類號:R541.42

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.017