老年高血壓患者尿微量白蛋白與血壓變異性、單核細(xì)胞趨化蛋白-1及白介素-18的關(guān)系

于秀珍,張艷敏，劉永，劉鳳敏

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院)

·論著·

老年高血壓患者尿微量白蛋白與血壓變異性、單核細(xì)胞趨化蛋白-1及白介素-18的關(guān)系

于秀珍1,張艷敏2，劉永2，劉鳳敏1

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院)

[摘要]目的探討老年高血壓患者尿微量白蛋白(UMA)與血壓變異性(BPV)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白介素-18(IL-18)的關(guān)系。 方法選取老年高血壓患者168例，所有病例均進(jìn)行尿微量白蛋白(UMA)測(cè)定，并根據(jù)UMA水平將患者分為正常組(UMA﹤30 mg/L,63例)和異常組(UMA≥30 mg/L，105例)；測(cè)定患者血清MCP-1和 IL-18的水平；所有患者均行24 h無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，計(jì)算各時(shí)間段血壓變異系數(shù)的(CV)數(shù)值。結(jié)果異常組UMA、IL-18、MCP-1、24 h收縮壓變異系數(shù)(24hSCV) 、24 h舒張壓變異系數(shù)(24hDCV)、白天收縮壓變異系數(shù)(dSCV)、夜間收縮壓變異系數(shù)(nSCV)、空腹血糖(FBG)、入院SBP水平高于正常組；Pearson線(xiàn)性相關(guān)關(guān)系顯示UMA與IL-18、MCP-1、24hSCV、dSCV、nSCV成正相關(guān)關(guān)系，IL-18與24hSCV、nSCV、24hDCV、dDCV成正相關(guān)關(guān)系，MCP-1與24hSCV、nSCV成正相關(guān)關(guān)系；多元逐步線(xiàn)性回歸提示：IL-18、MCP-1、nSCV、dSCV可能為UMA危險(xiǎn)因素，IL-18為24hSCV、dDCV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MCP-1為nSCV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論IL-18、MCP-1、BPV參與老年高血壓患者早期腎損害；IL-18、MCP-1與老年高血壓患者血壓變異性密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]高血壓；白蛋白尿；腎功能不全；老年人

高血壓作為一種臨床常見(jiàn)病，在我國(guó)其發(fā)病率高達(dá)10%~20%，是冠心病、腦血管疾病、慢性腎臟病的重要發(fā)病因素。其中，高血壓腎臟病的發(fā)病率僅次于高血壓心血管疾病，并逐漸引起人們的重視。既往多項(xiàng)研究證實(shí)了尿微量白蛋白(UMA)與高血壓患者血壓晝夜節(jié)律及血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)有關(guān)，但與血壓變異性(BPV)及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白介素-18(IL-18)的相關(guān)關(guān)系研究甚少。本文通過(guò)對(duì)UMA與BPV、IL-18、MCP-1之間及BPV與IL-18、MCP-1之間關(guān)系的研究，了解UMA產(chǎn)生的血壓機(jī)制及分子機(jī)制，為臨床防治提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇我院住院確診的年齡大于等于60歲的老年高血壓患者168例。均符合2010年《中國(guó)高血壓防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn),即非同日3次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg[1]。排除正在服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)及他汀類(lèi)藥物的老年高血壓患者；排除同時(shí)患繼發(fā)性高血壓、心肌梗死、急性腦血管病、急慢性肝腎功能不全、原發(fā)性心肌病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病的患者。根據(jù)微量白蛋白尿水平將患者分為正常組(UMA﹤30 mg/L)和異常組(UMA≥30 mg/L)。

1.2研究方法

1.2.1一般資料整理入選患者登記年齡、性別、民族、身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)；測(cè)量入院收縮壓和舒張壓水平；測(cè)定患者血肌酐(SCR)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)的數(shù)值并記錄。

1.2.224 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)所有觀(guān)察對(duì)象使用統(tǒng)一的記錄表，同一人對(duì)全部觀(guān)察對(duì)象記錄：采用德國(guó)無(wú)創(chuàng)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀(MOBIL GRAPH 24HABP-CONTROL)。血壓監(jiān)測(cè)時(shí)間為24 h，設(shè)定6：00—22：00為白天時(shí)間，22：00—6：00為夜間時(shí)間，血壓數(shù)據(jù)不少于30次。以各時(shí)間段測(cè)量的血壓的標(biāo)準(zhǔn)差(SD)與該時(shí)間段平均血壓的比值(變異系數(shù)CV)作為血壓變異的指標(biāo)：24 h收縮壓變異系數(shù)(24hSCV) 、24 h舒張壓變異系數(shù)(24hDCV)、白天收縮壓變異系數(shù)(dSCV)和白天舒張壓變異系數(shù)(dDCV)、夜間收縮壓變異系數(shù)(nSCV)和夜間舒張壓變異系數(shù)(nDCV)。

1.2.3白介素-18及單核細(xì)胞趨化蛋白-1測(cè)定患者空腹12 h，次晨7:00采集靜脈血2 mL，3000 r/min離心20 min,取血清-70 ℃保存待測(cè)，血清MCP-1及IL-18測(cè)定均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法；所有患者檢測(cè)前避免劇烈運(yùn)動(dòng)，于第2天造成留取中段尿5 mL,離心10 min后取上清液，采用免疫比濁法，監(jiān)測(cè)UMA含量，以上操作均有專(zhuān)人完成。

2結(jié)果

2.1一般資料比較兩組間年齡、性別、BMI、SCR、BUN、UA、入院DBP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間入院SBP、FBG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　正常組與異常組一般資料比較

表2　兩組間IL-18、MCP-1、UMA及血壓變異系數(shù)比較

表3　UMA與IL-18、MCP-1及血壓變異系數(shù)的相關(guān)關(guān)系

注：24 h收縮壓變異系數(shù)(24hSCV) 、24 h舒張壓變異系數(shù)(24hDCV)、白天收縮壓變異系數(shù)(dSCV)、白天舒張壓變異系數(shù)(dDCV)、夜間收縮壓變異系數(shù)(nSCV)、夜間舒張壓變異系數(shù)(nDCV)

2.2兩組間IL-18、MCP-1、UMA、血壓變異系數(shù)比較兩組間UMA、IL-18、MCP-1、24hSCV、24hDCV、dSCV、nSCV差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，dDCV、nDCV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3相關(guān)關(guān)系UMA與IL-18、MCP-1、24hSCV、dSCV、nSCV具有相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.211、0.264、0.197、0.189、0.207，見(jiàn)表3；IL-18與24hSCV、nSCV、24hDCV、dDCV具有相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.245、0.188、0.139、0.207；MCP-1與24hSCV、nSCV之間具有相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.179、0.198，見(jiàn)表4。

表4　IL-18、MCP-1與血壓變異系數(shù)的相關(guān)關(guān)系

注：24 h收縮壓變異系數(shù)(24hSCV) 、24 h舒張壓變異系數(shù)(24hDCV)、白天舒張壓變異系數(shù)(dDCV)、夜間收縮壓變異系數(shù)(nSCV)

2.4尿微量白蛋白與血壓變異系數(shù)及炎性因子的回歸關(guān)系以尿微量白蛋白為因變量，以IL-18、MCP-1、24hSCV、nSCV、dSCV為自變量進(jìn)行多元逐步線(xiàn)性回歸分析得出：IL-18、MCP-1、nSCV、dSCV與UMA具有回歸關(guān)系，回歸系數(shù)分別為0.036、0.203、83.25、102見(jiàn)表5；分別以24hSCV、nSCV、dSCV、nDCV、24hDCV、dDCV為因變量，IL-18、MCP-1、年齡、BMI、性別、空腹血糖為自變量進(jìn)行多元逐步線(xiàn)性回歸分析：IL-18為24hSCV、dDCV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，回歸系數(shù)分別為：9.88×10-5、7.84×10-5； MCP-1為nSCV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，回歸系數(shù)為0.000，見(jiàn)表6。

3討論

血壓變異性(BPV)是指在一定時(shí)間內(nèi)血壓的波動(dòng)程度，一般情況下用特定的時(shí)間段測(cè)量血壓值的標(biāo)準(zhǔn)差或者是變異系數(shù)來(lái)表示血壓的變異性。BPV增加可以直接損害血管內(nèi)皮，能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致腎臟慢性炎性反應(yīng)，并且能促進(jìn)靶器官細(xì)胞凋亡[2]。血壓變異性包括SBP變異性和DBP變異性，SBP變異的增大，血壓波動(dòng)過(guò)大，增加了血管內(nèi)壓力對(duì)血管內(nèi)膜的創(chuàng)傷作用，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致微量白蛋白分泌增加微量白蛋白尿的相對(duì)危險(xiǎn)性顯著增加[3]。老年患者血管壁強(qiáng)力纖維已較前減少，更容易使內(nèi)膜損傷而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[4]。本文以老年高血壓患者為研究對(duì)象，以尿微量白蛋白的正常與異常進(jìn)行分組比較，UMA高的患者血壓收縮壓變異系數(shù)大于UMA正常組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)關(guān)系也顯示24hSCV、dSCV、nSCV均與UMA明顯相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.197、0.189、0.207，表明各時(shí)間段收縮壓變異性均與老年高血壓患者早期腎損害呈正相關(guān)，臨床上可以將收縮壓變異性納入常規(guī)血壓控制范圍。

表5　UMA與炎性因子及變異系數(shù)的回歸關(guān)系

表6　變異系數(shù)與IL-18、MCP-1的回歸關(guān)系

IL-18是已知最強(qiáng)的IFN-γ誘生因子，它誘使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生各種生物活性物質(zhì)引起血管病變。高血壓病為慢性血管炎癥性疾病，臨床研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清IL-18水平要高與正常人，且隨著血壓分級(jí)的升高，IL-18水平會(huì)逐漸增加，其主要機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷徙達(dá)到血管重塑的作用，進(jìn)而引起高血壓的發(fā)生與發(fā)展[5]。本研究中異常尿微量白蛋白組的IL-18的血清水平明顯高于正常組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IL-18可能與高血壓患者腎臟微血管病變有關(guān)，同時(shí)IL-18與24hSCV、dDCV、nSCV、24hDCV呈正相關(guān)，且是24hDCV、dDCV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明IL-18與高血壓血壓變異性密切相關(guān)。因而,IL-18 可以作為一項(xiàng)早期指標(biāo)應(yīng)用于臨床以檢測(cè)血壓變異性及早期腎損害。

MCP-1是高血壓內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物，可由體內(nèi)多種細(xì)胞產(chǎn)生，其功能主要是趨化單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，使各種炎性細(xì)胞尤其是單核細(xì)胞向病變部位聚集，并對(duì)炎性因子如白細(xì)胞介素(IL-1、IL-4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等刺激作出應(yīng)答[6]，介導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生。升高的血壓會(huì)血引起血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)受損，導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)表達(dá)MCP-1[7]。腎臟是微血管病變的典型代表，高血壓患者腎小球灌注長(zhǎng)期增加，導(dǎo)致血管腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，MCP-1分泌增加，腎小動(dòng)脈硬化加重，UMA從尿中排除，因而高血壓患者UMA異常者M(jìn)CP-1常高于正常。本次研究結(jié)果示UMA正常與異常的兩組間MCP-1具有差異性，回歸關(guān)系提示MCP-1為UMA的危險(xiǎn)因素。

研究還發(fā)現(xiàn)，在排除年齡、性別、FBG、BMI等干擾因素后，MCP-1是nSCV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果也提示nSCV是促使微量白蛋白尿形成的危險(xiǎn)因素。Tsioufis等[8]指出夜間高血壓患者腎功能損害尤為明顯，主要是因?yàn)橐归g血壓水平較日間血壓無(wú)明顯下降甚至升高，導(dǎo)致腎小球灌注增加，損害腎小球血管內(nèi)皮，使得UMA、MCP-1分泌增多，加重腎臟損害；白天血壓經(jīng)常受到體力活動(dòng)和壓力的影響，因而夜間收縮壓變異系數(shù)可能更好地反映患者的血壓變異性[9-11]；既往研究顯示夜間收縮壓降低到白天收縮壓水平的90%以下才可延緩腎損害。因此，臨床上可將MCP-1與nSCV納入早期腎損害的研究范疇。

綜上所述，MCP-1、IL-18、收縮壓變異性是引起微量白蛋白尿的危險(xiǎn)因素，同時(shí)MCP-1、IL-18也能引起血壓變異性的改變進(jìn)而加重腎損害。本研究通過(guò)對(duì)MCP-1、IL-18、收縮壓變異性三者之間的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：高血壓血管病變波及所有的器官，日常藥物治療可以將血壓控制在正常范圍內(nèi)，但并不能有效減少高血壓血管并發(fā)癥的發(fā)生，炎性因子、夜間收縮壓異常依然會(huì)引起微血管病變，加重腎損害，因此我們?cè)诳刂蒲獕旱耐瑫r(shí)也要監(jiān)測(cè)血壓變異性，同時(shí)測(cè)定炎性因子的水平，通過(guò)穩(wěn)定血管內(nèi)皮、拮抗炎性因子、抑制血管重構(gòu)來(lái)保護(hù)血管。

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Relationship between UMA and blood pressure variability,monocyte chemoattractant-1,and interleukin-18 in the elderly hypertensives patientsYuXiuzhen*，ZhangYanmin,LiuYong,LiuFengmin(*XingjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the relationship between urinates the micro albumin (UMA) and blood pressure variability(BPV),monocyte chemoattractant-1(MCP-1),and interleukin-18(IL-18) in the elderly hypertensives patients.MethodsA total of 168 elderly patients with primary hypertension were divided into normal group UMA[UMA﹤30 mg/L,n=63] and abnormal group[UMA≥30mg/L,n=105]according to the the level of albuminuria in our hospital.The level of MCP-1and IL-18 were detected,and the 24 h hambulatory blood pressure monitoring were underwent and then the numerical value of CV were calculated.ResultsThe level of UMA,IL-18,MCP-1,24hSCV,24hDCV,dSCV,nSCV,FBG and SBP of abnormal group were higher than those of normal group.The pearson correlation analysis showed that UMA was positively correlated with IL-18,MCP-1,24hSCV,dSCV and nSCV,and IL-18 was positively correlated with 24hSCV,nSCV,24hDCV and dDCV.MCP-1 was positively correlated with 24hSCV and nSCV.The results of Stepwise multivariate linear regression showed that IL-18,MCP-1,nSCV and dSCV was the risk factors of UMA.IL-18 was the independent risk factor of 24hSCV and dDCV.MCP-1 may be the independent risk factor of nSCV.ConclusionIL-18,MCP-1 and blood pressure variability play a role in early renal damage of elderly hypertensive patients.IL-18 and MCP-1are closely correlated with blood pressure variability.

[Key words]Hypertension;Albuminuria;Renal insufficiency；Aged

(收稿日期：2015-08-11)

Corresponding author:Zhang Yanmin，Email：yu_xiuzhen@126.com

通信作者：張艷敏，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，Email：yu_xiuzhen@126.com

作者簡(jiǎn)介：于秀珍，碩士在讀，Email：yu_xiuzhen@126.com

基金項(xiàng)目：新疆自治區(qū)人民醫(yī)院課題項(xiàng)目(20110109)

中圖分類(lèi)號(hào):R544.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.003