百草枯中毒血液灌流后不同劑量魚(yú)精蛋白拮抗肝素的效果

何頂秀，劉小琴，姜 偉

百草枯(paraquat,PQ)是目前使用廣泛、毒性極強(qiáng)的除草劑， 經(jīng)口服人致死劑量為20%水溶液約5～15 ml 或30～40 mg/kg。 其進(jìn)入血液后廣泛分布于全身各重要組織器官，其中以肺和腎臟的濃度最高[1]?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外對(duì)百草枯中毒尚無(wú)特效治療方案，治療關(guān)鍵在于盡早清除體內(nèi)的百草枯。 血液灌流(hemoperfusion，HP)是利用活性炭或樹(shù)脂吸附血液中有害物質(zhì)，達(dá)到凈化血液的目的，是目前百草枯中毒最重要的治療手段[2]。 由于體外循環(huán)的存在，在血液灌流中必須使用抗凝藥，防止灌流器及管路凝血，但同時(shí)要預(yù)防抗凝藥過(guò)量致出血， 尤其是百草枯中毒患者可能出現(xiàn)凝血異常。 血液灌流治療是否需要常規(guī)使用魚(yú)精蛋白拮抗，目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本研究對(duì)我科收治的百草枯患者34 例共行血液灌流103 例次， 對(duì)完成了3 次以上的18 例進(jìn)行自身配對(duì)研究，探討魚(yú)精蛋白的運(yùn)用是否必要及恰當(dāng)劑量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2014 年1 月～2015 年4 月本院共收治百草枯中毒患者34 例，共行血液灌流103 次，納入完成≥3 次的18 例患者進(jìn)行自身配對(duì)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他農(nóng)藥或藥物、毒物中毒；未能完成3 次血液灌流者。 納入的18 例中，男性11 例，女性7 例，年齡（30.11±9.68）歲，估計(jì)服藥時(shí)間（6.83±7.73）h，估計(jì)服藥量（65.27±37.51）ml，入院后首次APTT（23.16±2.43）s。 患者簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用自身配對(duì)研究， 所有病例均于股靜脈置管，建立臨時(shí)血管通路，應(yīng)用珠海健帆公司產(chǎn)一次性樹(shù)脂血液灌流器HA-230，每次血液灌流治療時(shí)間2～2.5 h。 患者上機(jī)前均完善凝血檢查，正常者方可上機(jī)。 首劑肝素化劑量0.8～1 mg/kg，流速180～200 ml/min，灌流開(kāi)始后每30 min 追加肝素5～10 mg，提前30 min 停止肝素注入?；匮椒ň捎妹荛]式生理鹽水回血法，灌流結(jié)束后使用魚(yú)精蛋白中和肝素。 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，確定每例患者每次不同魚(yú)精蛋白劑量的使用順序，以此將患者分為魚(yú)精蛋白0 mg 組、 魚(yú)精蛋白25 mg 組和魚(yú)精蛋白50 mg 組，每組6 例。 血液灌流結(jié)束1 h 后復(fù)查凝血指標(biāo)，視情確定是否追加魚(yú)精蛋白。 監(jiān)測(cè)患者每次血液灌流前和魚(yú)精蛋白使用后1 h 及6 h 的活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）。

1.3 觀察指標(biāo) （1）APTT：血液灌流前和魚(yú)精蛋白使用后1 h、6 h， 分別抽外周靜脈血監(jiān)測(cè)APTT。（2）出血情況：觀察患者皮膚、黏膜、呼吸道、胃管以及穿刺部位滲血情況。 （3）患者的一般情況和預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以±s 表示，計(jì)數(shù)資料以例和百分比表示。3 組之間及患者前后3 次APTT 水平比較采用方差分析，數(shù)據(jù)間兩兩比較使用LSD-t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組使用魚(yú)精蛋白不同時(shí)間后APTT 值比較血液灌流前，3 組間APTT 水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)。 魚(yú)精蛋白0 mg 組在血液灌流后1 h，APTT 值明顯高于魚(yú)精蛋白25 mg 組和50 mg 組（P ＜0.01）；而魚(yú)精蛋白25 mg 組和50 mg 組用藥前和用藥后1 h 和6 h，組間APTT 均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組使用魚(yú)精蛋白不同時(shí)間后APTT值比較(n =18,s)

2.2 并發(fā)癥及預(yù)后情況 魚(yú)精蛋白0 mg 組發(fā)生消化道出血1 例，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)，未輸血治療。全部患者均未出現(xiàn)過(guò)敏患者?；颊哳A(yù)后：好轉(zhuǎn)6 例，占33.3%：死亡8 例，占44.4%：自動(dòng)離院4 例，占22.2%。

3 討論

本研究針對(duì)百草枯患者血液灌流時(shí)是否需要魚(yú)精蛋白中和肝素，采用自身前后對(duì)比研究，主要探討百草枯患者凝血功能在中毒初期和血液灌流時(shí)的變化，血液灌流治療后是否需要常規(guī)使用拮抗藥物、劑量如何選擇。

百草枯在人體的毒代動(dòng)力學(xué)尚不清楚，多根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)知。 腎臟是中毒開(kāi)始濃度最高的器官，也是百草枯排泄的主要器官。 當(dāng)腎功能受損時(shí)，百草枯清除率可以下降10～20 倍[3]。 有研究提示，單次血液灌流治療雖然可快速有效降低血中百草枯濃度，但隨著百草枯在體內(nèi)重新分布再次從周圍組織釋放入血， 血中百草枯濃度可能出現(xiàn)較大幅度回升，因此，對(duì)于急性百草枯中毒，尤其是中毒劑量大者，為達(dá)到持續(xù)有效清除體內(nèi)百草枯的目的，往往需要多次重復(fù)血液灌流治療[4]。

目前百草枯中毒治療的相關(guān)指南和專家共識(shí)沒(méi)有提出具體的血液凈化操作流程；2010 年血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中，也沒(méi)有提出所有血液凈化治療患者都需要魚(yú)精蛋白中和肝素治療， 僅在有出血傾向的患者可使用半量魚(yú)精蛋白。 雖然百草枯中毒對(duì)患者早期凝血功能影響較小， 但頻繁的血液灌流抗凝劑的使用， 是否需要使用魚(yú)精蛋白拮抗尚無(wú)相關(guān)研究[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，魚(yú)精蛋白0 mg 組在血液灌流后1 h，APTT 值明顯高于魚(yú)精蛋白25 mg 組和50 mg組，平均值為（83.82±36.73）s，高出正常值2～3 倍，故認(rèn)為百草枯中毒患者血液灌流后應(yīng)常規(guī)使用魚(yú)精蛋白中和肝素，使患者的凝血功能恢復(fù)正常，是一項(xiàng)必不可少的重要措施。

肝素半衰期短、價(jià)格便宜，是目前地級(jí)市醫(yī)院血液灌流治療最常用的抗凝藥物。 但魚(yú)精蛋白作為異種蛋白，不良反應(yīng)也時(shí)有發(fā)生。 據(jù)報(bào)道成年人不良反應(yīng)發(fā)生率約為3.0%[6]， 可能與大量魚(yú)精蛋白快速進(jìn)入體內(nèi)引起的毒性反應(yīng)有關(guān)，嚴(yán)重者可致肺動(dòng)脈高壓危象[7]。

本研究血液灌流前給予的負(fù)荷量肝素為0.5 mg/kg（62.5 U/kg），魚(yú) 精 蛋 白 對(duì) 肝 素 的 中 和 劑 量 比 是1 mg:100 U，體內(nèi)首次劑量按1.0～1.5 mg/kg 靜脈推注，故血液灌流后可使用25～50 mg 魚(yú)精蛋白拮抗。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 百草枯中毒患者血液灌流后，外周靜脈使用硫酸魚(yú)精蛋白25 mg 中和肝素，患者的APTT 可控制在正常范圍，無(wú)出血表現(xiàn)，并且未出現(xiàn)副作用。

根據(jù)本研究結(jié)果，百草枯中毒早期對(duì)凝血功能影響較小，血液灌流后，建議常規(guī)使用魚(yú)精蛋白拮抗肝素， 推薦首次劑量為25 mg， 之后根據(jù)凝血結(jié)果，必要時(shí)追加。 但由于本研究的病例數(shù)太少，結(jié)果是否可靠，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

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