Th1 細(xì)胞因子水平與鼻咽癌患者預(yù)后相關(guān)性及危險(xiǎn)因素分析

姜鳳舉，彭裕萍，李 艷，申江江

鼻咽癌是臨床上常見(jiàn)的頭頸部腫瘤，鼻咽癌對(duì)放射治療具有一定的敏感性， 因此放射治療為臨床上的首選方案，并且隨著放療技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，新型化療藥物的出現(xiàn)、 靶向治療的應(yīng)用以及更多的綜合手段被用于鼻咽癌患者的治療， 使鼻咽癌患者的存活率也逐步升高[1]。 但是，大多數(shù)鼻咽癌患者為低分化，具有較高的惡性程度，放射治療后也常會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)， 這也是導(dǎo)致鼻咽癌患者死亡的重要原因[2]，大大降低了患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。 EB病毒是鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的重要致病因素， 病毒感染常會(huì)引起機(jī)體的免疫應(yīng)答，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，而Th1 細(xì)胞因子是評(píng)價(jià)機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)[3]。本研究對(duì)影響鼻咽癌患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，并對(duì)Th1 細(xì)胞因子與鼻咽癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取我院2007 年1 月～2009 年12 月收治的124 例鼻咽癌患者， 均為首次治療，均符合鼻咽癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并由組織活檢確診，同時(shí)排除其他原發(fā)惡性腫瘤的患者。 其中男71 例，女53例，年齡28～72（47.6±7.1）歲；臨床分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期29 例，Ⅲ期45 例，Ⅳ期39 例。 所有患者均接受鼻咽癌及頸部的根治性治療，放療劑量為70～76 Gy，2 Gy/次，5 次/w。 所有患者至少接受了4 個(gè)周期的DF 化療方案（順鉑100 mg/㎡，靜脈滴注1 d；氟尿嘧啶750 mg/m2， 靜脈滴注1～5 d， 每3 w 重復(fù)）治療。 在治療結(jié)束后，根據(jù)Resist 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果，其中完全緩解（CR）65 例，部分緩解（PR）59 例。

1.2 檢測(cè)指標(biāo) 在治療開(kāi)始前， 抽取患者清晨空腹靜脈血， 離心分離血清， 采用ELISA 法檢測(cè)Th1細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素- γ（IFN-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]表達(dá)水平。 儀器選用美國(guó)寶特Bio-Tek ELX800 全自動(dòng)酶標(biāo)儀，試劑選用北京方程生物科技有限公司生產(chǎn)的人IL-2、TNF-α、IFN-γ 檢測(cè)試劑盒，檢測(cè)按照說(shuō)明書(shū)操作，并嚴(yán)格控制檢測(cè)質(zhì)量。

1.3 隨訪 通過(guò)門(mén)診復(fù)查、電話隨訪、上門(mén)隨訪以及問(wèn)卷調(diào)查等方式，記錄患者入院后的一般病歷資料以及轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、生存情況等臨床特征資料；出院后每3 個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1 次隨訪，隨訪日期截止于2014 年12 月。 其中如果死亡患者，則停止隨訪，而隨訪截止時(shí)生存的患者即為存活。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)數(shù)資料以例和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)； 計(jì)量資料以±s 表示， 比較采用方差分析；雙向無(wú)序列聯(lián)表資料用Pearson χ2檢驗(yàn)，單項(xiàng)有序列聯(lián)表資料用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)，并對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析， 假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 截止到隨訪結(jié)束，124 例中，1 年生存率為85.5%（106/124），3 年生存率為70.2%（87/124），5 年生存率為59.7%（74/124）， 其中包括了局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移。 治療后，近期有2 例出現(xiàn)骨髓抑制，4 例惡心、 嘔吐，2 例出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，3 例出現(xiàn)口腔黏膜反應(yīng)，而遠(yuǎn)期有3 例內(nèi)涎腺損傷，2 例出現(xiàn)牙齒損傷，1 例出現(xiàn)皮下組織纖維化，不良反應(yīng)的總發(fā)生率為13.7%。

2.2 不同預(yù)后患者的Th1 細(xì)胞因子水平分析 對(duì)患者的生存時(shí)間與其IL-2、IFN-γ、TNF-α 水平的關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)， 隨著生存時(shí)間的增加，IL-2 水平升高，TNF-α 水平降低（P ＜0.05），而不同生存時(shí)間的患者其IFN-γ 比較無(wú)顯著性差異（P ＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 不同預(yù)后患者的Th1細(xì)胞因子水平分析(pg/ml）

2.3 單因素分析 根據(jù)治療后患者的3 年及5 年生存率的單因素分析可知，臨床分期、T 分期及N 分期對(duì)鼻咽癌患者的生存率存在顯著影響（P ＜0.05，表2），分期越高的患者預(yù)后越差。 因本組患者年齡跨度較大，因此，在本單因素分析中未納入。

2.4 多因素分析 通過(guò)多因素Logstic 回歸分析可知， 患者的年齡、T 分期、N 分期以及治療方式是影響鼻咽癌患者5 年生存率的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素（P ＜0.05，表3）。

表2 患者治療后生存率的單因素分析（n=124）

3 討論

鼻咽癌多發(fā)于男性，并且主要以非角化型為主要病理分型， 而非角化型病變對(duì)放射治療敏感度高，因此多采取放療為主的治療，但極易導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。 有研究顯示，鼻咽癌的發(fā)生與EB 病毒感染有關(guān)[5]。 在機(jī)體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)中，細(xì)胞因子具有重要的作用。 由Th1 細(xì)胞分泌的IL-2、IFN-γ 和TNF-α 參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫， 其中IL-2 能夠在T 細(xì)胞增殖誘導(dǎo)促進(jìn)B 細(xì)胞分泌釋放抗體中產(chǎn)生促進(jìn)作用， 同時(shí)能夠提高T 細(xì)胞的殺傷作用， 并使NK 細(xì)胞的活性增強(qiáng)[6]；IFN-γ 能夠產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用，而TNF-α 能夠引起腫瘤出血、壞死并促進(jìn)纖維細(xì)胞增生[7]。 癌癥患者的機(jī)體存在Th1及Th2 細(xì)胞因子間的免疫漂移，使得Th1 呈弱勢(shì)狀態(tài)，因此，導(dǎo)致機(jī)體的免疫抑制[8]。 有研究顯示，腫瘤患者體內(nèi)IL-2 的水平較正常人顯著降低，并且可以通過(guò)IL-2 水平以觀察治療效果[9]，同時(shí)也有許多研究表示，患者血清TNF-α 水平與腫瘤患者的預(yù)后具有相關(guān)性， 主要原因可能為T(mén)NF-α 能夠作用于腫瘤組織，但對(duì)正常組織不產(chǎn)生影響，同時(shí)能夠使腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而使腫瘤組織出血壞死[10]。 并且有研究表示，TNF-α 能夠改善血管的通透性，使得化療藥物能夠產(chǎn)生局部高濃度而降低耐藥性，盡管TNF-α 與IL-2 均屬于Th1 細(xì)胞因子，但其對(duì)患者的影響作用相反[11]。

表3 影響鼻咽癌患者預(yù)后的多因素回歸分析

本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌患者隨著生存時(shí)間的增加，IL-2 水平升高，TNF-α 水平降低， 表明IL-2 及TNF-α 水平均有可能作為鼻咽癌患者預(yù)后判斷的生物學(xué)指標(biāo)。 同時(shí)，針對(duì)可能影響鼻咽癌患者預(yù)后的諸多因素進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)， 年齡、T 分期、N 分期以及不同的治療方式均是影響鼻咽癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P ＜0.05）。

綜上所述，鼻咽癌患者年齡越大、分期越高，其預(yù)后越差；Th1 細(xì)胞因子中的IL-2 及TNF-α 水平可作為鼻咽癌患者預(yù)后判斷的生物學(xué)指標(biāo)，可以為臨床治療方案的選擇及預(yù)后的判斷提供參考。

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