中孕期產(chǎn)前篩查假陽性與陰性妊娠結(jié)局調(diào)查研究

許丹妮 董素芹

中孕期產(chǎn)前篩查假陽性與陰性妊娠結(jié)局調(diào)查研究

許丹妮 董素芹

目的 回顧性分析2011至2013年在濰坊市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷科行產(chǎn)前篩查孕婦中假陽性的產(chǎn)科并發(fā)癥、圍產(chǎn)期和胎兒結(jié)局與篩查陰性者相比有無不同。方法 應(yīng)用時間分辨熒光免疫方法檢測孕15～20+6周孕婦血清中甲胎蛋白、游離人絨毛膜促性腺激素、游離雌三醇水平，應(yīng)用Lifecycle 3.0風(fēng)險評估軟件計算胎兒可能患DS、ES、NTD的風(fēng)險值。通過常規(guī)產(chǎn)檢記錄、隨訪情況報表、病歷追蹤、電話隨訪等方式進(jìn)行妊娠結(jié)局隨訪。采取Logistic二項式回歸分析法比較所有篩查假陽性者和隨機(jī)抽取的篩查陰性者總數(shù)的10%樣本的不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險。結(jié)果

篩查假陽性者妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)發(fā)生的相對風(fēng)險均高于篩查陰性者。開放性神經(jīng)管篩查假陽性的孕婦存在妊娠期高血壓疾病、流產(chǎn)(＜20周)、死胎、小于胎齡兒的潛在風(fēng)險。聯(lián)合篩查結(jié)果中2項以上異常者存在潛在的較高的胎兒死亡的風(fēng)險。結(jié)論 即使排除胎兒染色體異常和神經(jīng)管缺陷，聯(lián)合篩查結(jié)果假陽性仍提供了不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險的信息，還應(yīng)監(jiān)測假陽性孕產(chǎn)婦的各項檢查指標(biāo)，以預(yù)防不良妊娠結(jié)果的發(fā)生。

產(chǎn)前篩查;假陽性;甲胎蛋白;游離人絨毛促性腺激素;游離雌三醇;不良妊娠

不良妊娠是指除正常妊娠外出現(xiàn)的流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、先天性胎兒結(jié)構(gòu)畸形等病理妊娠及妊娠期并發(fā)癥［1］。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，如何利用現(xiàn)有技術(shù)預(yù)防及預(yù)測不良妊娠成為近年來研究等重點。產(chǎn)前篩查是采取簡便、可行、無創(chuàng)的檢查方法，目前主要用以對發(fā)病率高、病情嚴(yán)重的遺傳性疾病(如唐氏綜合征)或先天畸形(神經(jīng)管畸形等)進(jìn)行產(chǎn)前篩查，檢出子代具有出生缺陷高風(fēng)險的人群。篩查可疑者再進(jìn)一步確診，是防止出生缺陷的重要步驟［2］。目前各級醫(yī)院普遍開展的為中孕期(15周～19+6周)行甲胎蛋白、游離人絨毛促性腺激素、游離雌三醇三聯(lián)篩查。陽性篩查結(jié)果可能和21-三體綜合征、18-三體綜合征及開放性神經(jīng)管畸形相關(guān)，除此之外，除外胎兒染色體異常及神經(jīng)管開放性畸形的假陽性篩查結(jié)果可能也與不良妊娠相關(guān)［3-5］。本研究評估在濰坊市人民醫(yī)院行中孕期聯(lián)合篩查的孕婦中，篩查結(jié)果為假陽性的產(chǎn)科、圍產(chǎn)期和胎兒結(jié)局與篩查陰性者相比有無不同。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月1日至2013年12月31日在濰坊市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷科行孕中期產(chǎn)前三聯(lián)篩查的孕15～20+6周單活胎妊娠孕婦4 930例(不包括行產(chǎn)前篩查的預(yù)產(chǎn)年齡≥35周歲、曾分娩過先天性嚴(yán)重缺陷胎兒的孕婦及雙胎或多胎妊娠，前兩者依據(jù)我國《母嬰保健法實施辦法》規(guī)定直接進(jìn)行產(chǎn)前診斷，后者不建議進(jìn)行產(chǎn)前篩查或產(chǎn)前診斷［6］，對孕婦提供遺傳咨詢并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集:抽取孕婦外周靜脈血2～3 ml于一次性采血管內(nèi)，吸取血清，采用WALLAC公司生產(chǎn)的全自動時間熒光分辨檢測儀，試劑由WALLAC公司提供，篩查血清標(biāo)志物為甲胎蛋白、游離人絨毛促性腺激素、游離雌三醇。在此之前需準(zhǔn)確核對孕婦年齡、空腹采血時的體重、是否單胎、是否有不良孕產(chǎn)史(包括不明原因的自然流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、生育畸形兒情況)、有無胰島素依賴性糖尿病史及吸煙史、月經(jīng)周期是否規(guī)則，對于月經(jīng)周期不規(guī)則、或者末次月經(jīng)不清的孕婦則通過多次核對B超的頭臀徑或雙頂徑信息確定孕周以便于準(zhǔn)確計算風(fēng)險值。

1.2.2 篩選方法:篩查結(jié)果應(yīng)用Lifecycle 3.0風(fēng)險評估軟件計算胎兒可能患DS、ES、NTD的風(fēng)險值。21-三體綜合征高風(fēng)險截斷值(Cut off值)為1∶270，≥1∶270為高風(fēng)險。18-三體綜合征高風(fēng)險截斷值(Cut off值)為1∶350，≥1∶350為高風(fēng)險。當(dāng)AFP的中位數(shù)倍數(shù)(multiple of median，MOM)≥2.5時判斷為NTD高風(fēng)險。篩查結(jié)果出示后對21-三體綜合征及18-三體綜合征高風(fēng)險孕婦建議做羊水染色體核型分析，排除染色體異常疾病。對NTD高風(fēng)險孕婦則用彩色B超進(jìn)行診斷，并加強(qiáng)監(jiān)測隨訪排除異常情況。篩除胎兒確診為染色體異常或開放性神經(jīng)管畸形的孕婦。

1.3 隨訪 主要通過常規(guī)產(chǎn)檢記錄、病歷追蹤、電話隨訪等方式進(jìn)行妊娠結(jié)局隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) 不良妊娠結(jié)局及妊娠期常見并發(fā)癥，診斷依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究主要觀察不良妊娠結(jié)局及并發(fā)癥，包括胎兒生長受限、妊娠期高血壓疾病、低出生體重、流產(chǎn)(＜20周)、死胎、前置胎盤、、胎盤早剝、早產(chǎn)、新生兒死亡、胎兒結(jié)構(gòu)異常等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，取Logistic二項式回歸分析法比較所有篩查假陽性者和隨機(jī)抽取的篩查陰性者總數(shù)的10%樣本的不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合篩查假陽性的孕婦妊娠結(jié)局與陰性孕婦比較 在4 930名符合條件的進(jìn)行孕中期產(chǎn)前篩查的孕婦中，篩查結(jié)果陰性的為4 420名，篩查陽性的為510名。對全部陽性結(jié)果和10%陰性結(jié)果進(jìn)行電話隨訪、病歷跟蹤等調(diào)查，完成調(diào)查且符合隨訪條件的孕婦中，陽性結(jié)果為407名，陰性結(jié)果為405名。篩查結(jié)果為陽性的孕婦中，發(fā)生妊娠期高血壓疾病，或前置胎盤、胎盤早剝和重度子癇前期任一項都有高風(fēng)險(RR分別為2.1和2.6)。1/13篩查陽性孕婦有這些并發(fā)癥之一，而篩查陰性的孕婦中只有1/26。假陽性人群的早產(chǎn)發(fā)生率是陰性的2倍(12.7%∶6.2%;RR 2.2)。對比陰性及假陽性發(fā)現(xiàn)，假陽性人群發(fā)生妊并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險均顯著高于陰性人群。見表1、2，圖1。

表1 假陽性及陰性孕婦發(fā)生妊娠期高血壓(PIH)、前置胎盤、胎盤早剝的風(fēng)險

表2 假陽性及陰性孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局、結(jié)構(gòu)性出生擔(dān)缺險的風(fēng)險

圖1 假陽性孕婦發(fā)生結(jié)構(gòu)性出生缺陷、妊娠期并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險

2.2 三聯(lián)篩查中各項篩查陽性的孕婦分別與陰性孕婦相比較 在篩查陽性的孕婦中，DS最常見，為335例(82.4%)，其次為ONTD，為72例(17.6%)，多個篩查結(jié)果為假陽性的孕婦為12例，均為NTD假陽性合并21-三體綜合征假陽性或18-三體假陽性。21-三體綜合征假陽性孕婦出現(xiàn)不良妊娠的概率為26%，高于陰性孕婦［RR 1.6(1.3～1.4)，P ＜0.05］，其中妊娠期高血壓［2.6(1.18～5.91)，P ＜0.05］、早產(chǎn)［1.8(1.07～3.11)，P ＜0.05］的風(fēng)險均高于陰性孕婦。NTD假陽性孕婦的不良妊娠概率為44.4%，高于陰性孕婦［5.7(3.5～5.8)，P ＜0.05］，妊娠期高血壓［3.3(1.07～10.10)，P ＜0.05］、流產(chǎn)［30.1(3.47～261.6)，P ＜0.05］、死胎［15.0(2.86～79.02)，P ＜0.05］、小于胎齡兒［2.9(1.53～5.62)，P ＜0.05］及早產(chǎn)［4.7(2.39～9.25)，P ＜0.05］的風(fēng)險均高于陰性孕婦。一項以上篩查假陽性的孕婦不良妊娠率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于陰性孕婦，其中死胎的風(fēng)險遠(yuǎn)高于陰性孕婦［40.3(5.15 ～315.5)，P ＜0.05］。此外，18-三體假陽性的孕婦未發(fā)現(xiàn)任何相對于陰性孕婦有統(tǒng)計學(xué)意義的風(fēng)險對比結(jié)果。見表3。

3 討論

近年來，發(fā)生不良妊娠的概率呈上升趨勢且年齡年輕化。發(fā)生過不良妊娠的患者中再次發(fā)生不良妊娠的概率為10%，其中約50%不孕。因此對不良妊娠的早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防就變得極為重要［7］。產(chǎn)前篩查具有無創(chuàng)性和普遍性的優(yōu)點，是發(fā)現(xiàn)孕婦是否具有不良妊娠可能的重要手段。目前產(chǎn)前篩查為孕婦血清中AFP、游離絨毛膜促性腺激素、游離雌三醇三聯(lián)篩查。異常hGG水平與不良妊娠結(jié)局的發(fā)展有密切關(guān)系。F-hCG的病理及生理基礎(chǔ)可能是因為某些病理能夠引起胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的低氧環(huán)境，造成滋養(yǎng)細(xì)胞的反應(yīng)性增強(qiáng)，使hCG的分泌量增加，母體血清中的hCG水平也隨之增高［8，9］。AFP的水平與胎盤絨毛膜的功能有密切的關(guān)系，當(dāng)絨毛膜功能異?；虬l(fā)生病變時，其通透性會隨之增加，APF的水平也隨之上升。孕產(chǎn)婦AFP水平升高，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率也隨之增加［10，11］。另有相關(guān)研究證明孕婦血清游離雌三醇可以作為監(jiān)測胎兒成熟度和胎盤功能的指標(biāo)，妊娠期游離雌三醇的合成量量隨著孕周的增加也逐漸的增加，但當(dāng)胎兒-胎盤功能受損時，游離雌三醇產(chǎn)生量會下降，容易發(fā)生早產(chǎn)［12，13］。

表3 各項篩查陽性及陰性孕婦發(fā)生結(jié)構(gòu)性出生缺陷妊娠期并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)果的風(fēng)險

本研究發(fā)現(xiàn)在假陽性人群中，發(fā)生妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險要高于陰性人群。無論是妊娠期并發(fā)癥還是不良妊娠結(jié)局的發(fā)病率，一個以上結(jié)果為假陽性的人群風(fēng)險更高。比較各項進(jìn)行調(diào)查的不良妊娠疾病，風(fēng)險最大的均為開放性神經(jīng)管畸形假陽性或一個以上的篩選條件假陽性。因在本研究中多個篩查假陽性的孕婦均為NTD假陽性合并21-三體假陽性或18-三體假陽性，換句話說升高的血清AFP導(dǎo)致了最大風(fēng)險。只有20%的陰性人群合并有任一不良妊娠結(jié)局，而神經(jīng)缺陷高風(fēng)險人群為44%(RR 5.7)，多個篩查陽性為83%(RR 40.2)。最值得注意的是胎兒死亡與多個篩查陽性的關(guān)系。這些孕婦有10%的死胎率，為陰性孕婦(0.5%)的40倍。此外，NTD假陽性的孕婦有6.9%的流產(chǎn)率(＜20周)，而篩查陰性的孕婦只有0.2%，風(fēng)險為其30倍。這些研究結(jié)果和已經(jīng)進(jìn)行這些研究的結(jié)果基本一致。多個篩查假陽性的孕婦比單純神經(jīng)管開放性畸形陽性的不良妊娠風(fēng)險更高。大約有44%的只有神經(jīng)管高風(fēng)險的女性出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，而多個篩查陽性的女性不良妊娠率為83%(RRs 5.7 vs 40.2)。說明在基于AFP升高的基礎(chǔ)上，越多的異常的分析物，預(yù)示著更大的不良妊娠風(fēng)險。根據(jù)本研究所示，中孕期三聯(lián)篩查假陽性的孕婦預(yù)示較高的不良妊娠風(fēng)險，這與相關(guān)研究結(jié)論一致。ONTD篩查假陽性及多個篩查項目假陽性的孕婦更是預(yù)示著高流產(chǎn)率及胎兒病死率。

盡管本研究的已盡量排出了影響調(diào)查結(jié)果的因素，但是因樣本量較小，統(tǒng)計人種單一、區(qū)域性的局限等因素均可能影響到相關(guān)結(jié)果。此外，本研究被其回顧性所限制，我們對有其他圍產(chǎn)期危險因素的產(chǎn)婦歷史數(shù)據(jù)不完整或可能在懷孕期間病情發(fā)生演變，我們無法預(yù)計的干預(yù)措施可能已被使用，如超聲或其他指產(chǎn)前監(jiān)測等。但是通過本研究仍能提示產(chǎn)前篩查假陽性的孕婦仍有較高的不良妊娠風(fēng)險。在孕婦產(chǎn)前保健時，即使已經(jīng)排除了排除染色體異常及開放性神經(jīng)管畸形后，還應(yīng)繼續(xù)密切監(jiān)測假陽性孕婦的各項檢查指標(biāo)，可以通過適當(dāng)?shù)脑黾赢a(chǎn)前檢查次數(shù)，開展有關(guān)的檢查，以預(yù)防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

1 劉肖曼，徐俐，趙晶，等.不明原因復(fù)發(fā)自然流產(chǎn)治療對策與妊娠結(jié)局的關(guān)系的研究.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2006，14:65-66，72.

2 廖予妹，耿正惠.妊娠前遺傳咨詢與出生缺陷.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24:85-87.

3 Barrett SL，Bower C，Hadlow NC.Use of the combined first-trimester screen result and low PAPP-A to predict risk of adverse fetal outcomes.Prenat Diagn，2008，28:28-35.

4 Summers AM，Huang T，Meier C，et al.The implications of a false positive second-trimester serum screen for Down syndrome.Obstet Gynecol，2003，101:1301-1306.

5 Spencer K.Second-trimester prenatal screening for Down syndrome and the relationship of maternal serum biochemical markers to pregnancy complications with adverse outcome.Prenat Diagn，2000，20:652-656.

6 陳怡博，陳志央，莊丹燕，等.寧波地區(qū)93373例孕婦孕中期產(chǎn)前篩查回顧性分析.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2012，18:78-79.

7 郭國威，陳錦文.病理性妊娠患者血清ACA、β-HCG水平變化及臨床意義.實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，22:284-285.

8 黎冬梅，趙飛飛，張云霞，等.中孕期母體血清游離β-HCG水平過高與不良妊娠結(jié)局相關(guān)性的研究.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2011，19:186-189.

9 侯紅瑛，王林琳，吳玲玲，等.孕中期甲胎蛋白和游離β人絨毛促性腺激素及臍動脈血流變化與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系.中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2010，31:661-665.

10 王瑩，任景慧，林琳華，等.孕早中期唐氏綜合征篩查及297例介入產(chǎn)前診斷數(shù)據(jù)分析.中國婦幼保健，2010，25:2874-2879.

11 吳新榮.AFP、Fβ-hCG及UABF在預(yù)測不良妊娠結(jié)局中的應(yīng)用.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，7:89-90.

12 李旭明，郭錫熔，顧筱琪，等.孕晚期血清游離雌三醇水平預(yù)測早產(chǎn)的價值.江蘇醫(yī)藥，2012，32:705-706.

13 楊慧霞，郭占坤.早產(chǎn)的預(yù)測方法評價.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2011，19:168-169.

R 714.15

A

1002-7386(2015)21-3322-03

10．3969/j．issn．1002-7386．2015．21．043

261061 山東省濰坊市，濰坊醫(yī)學(xué)院(許丹妮);山東省濰坊市人民醫(yī)院(董素芹)

董素芹，261000 山東省濰坊市人民醫(yī)院;E-mail:552952380@qq.com

2015-03-11)