5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯的合成

張世界，張玲玲，*，程杰兵，陳海南，王曉鐘

（1 浙江新三和醫(yī)藥化工股份有限公司，浙江 上虞 312369；2.浙江大學化學工程與生物工程學院，浙江 杭州 310027）

引言

5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（1）作為重要的醫(yī)藥中間體，可以用于多個藥物的合成。如：圖1 中化合物Ⅰ是用于CXCR3 阻斷劑中的一種藥物，CXCR3 可能在一些疾病中起關鍵作用，包括動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、肺纖維化，I 型糖尿病，重癥肌無力、急性心臟移植排斥[1]；化合物Ⅱ是用于TRPV1 阻斷劑中的一種藥物，用于各種疼痛的治療[2]；化合物Ⅲ用于抗河豚毒素[3-4]。在這些藥物的合成中，5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯都是必不可少的關鍵中間體，所以開發(fā)、優(yōu)化其適宜于工業(yè)化的路線有重要的應用價值。

圖1

文獻報道的合成5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯路線不多，參考文獻[5-7]，本文選用以下的合成路線（Scheme 1），對目標化合物的合成工藝進行研究，并通過工藝優(yōu)化得到適宜于工業(yè)化的工業(yè)技術。

圖2 合成路線圖

該路線以二氨基馬來腈和丙酮酸為起始原料，經過環(huán)合、酸水解、酯化和氯化反應得到目標產物，該路線原料易得，操作簡單，比較適宜于工業(yè)化，但是文獻報道的路線存在最大的問題是三廢污染嚴重，安全環(huán)保壓力大，能耗大。針對以上問題，本文希望通過對合成工藝進行優(yōu)化，降低成本，提高收率，并解決該路線在實際操作過程中存在的安全環(huán)保問題，使該路線更適應于目前國內化工發(fā)展的方向。

1 實驗

1.1 儀器與試劑

熔點用Yanaco 顯微熔點儀測定，溫度未經校正；薄層層析色譜用GF254 硅膠板；核磁共振氫譜用Varian Unity INOVA400 核磁共振儀測定，以TMS 作內標；

原料中所有試劑和溶劑均為工業(yè)級，均未作特殊處理。

1.2 合成

1.2.1 5-羥基-6-甲基-2，3-二腈基吡嗪（2）的合成

2000 mL 燒瓶中投入二氨基馬來腈（120 g，1.11 mol）、甲 醇（350 mL），水（350 mL）和鹽酸（200 mL），保持溫度20 ℃～30 ℃，攪拌下滴加丙酮酸（98 g，1.11 mol），滴加完畢保持溫度20 ℃～30 ℃攪拌反應4 h，降溫至-5 ℃～0 ℃，并保溫攪拌1 h，大量白色固體析出，抽濾，得5-羥基-6-甲基-2，3-二腈基吡嗪（2）250 g，乳白色粉末，該濕品不經干燥和精制，直接用于下步反應。

1.2.2 5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸（3）

1000 mL 燒瓶中投入上步得到的化合物2（250 g），鹽酸（質量分數(shù)為30%，500 mL，5.61 mol），升溫回流反應8 h，冷卻至10 ℃～15 ℃，抽濾，水洗，50 ℃真空烘干，得到5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸（3）125 g，磚紅色固體，熔點>300℃，含量>97%，兩步合計收率73.2%。

1.2.3 5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（4）

2000 mL 燒瓶中投入化合物3（125 g，0.812 mol），甲醇（1250 mL），保持溫度-5 ℃～0 ℃，劇烈攪拌下滴入氯化亞砜（116 g，0.97 mol），滴加完畢保保持溫度-5 ℃～0 ℃攪拌反應0.5 h，升溫回流4～6 h，TLC 檢測原料轉化完畢，冷卻至10 ℃～15 ℃，攪拌0.5 h，抽濾，50 ℃真空烘干，得到5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯131 g（4），白色固體，熔點270 ℃～271 ℃（文獻[6]：270 ℃～271 ℃），含量>98%，收率：96.1%。

1.2.4 5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（1）

1000 mL的燒瓶中投入化合物4（131 g，0.78 mol），三氯氧磷（300 mL，3.26 mol），攪拌加入DMF（2.8 g，0.04 mol），升溫到90 ℃～95 ℃反應4 h，TLC 檢測原料轉化完畢，降溫至50 ℃，減壓回收過量的三氯氧磷，得黑色油狀物。

加入甲苯（300 mL），控制溫度低于20 ℃，攪拌滴加水（100 mL），分層，有機相水洗，硫酸鎂干燥，10 g 硅膠攪拌，過濾。母液濃縮至50%，冷卻至0 ℃～5℃，攪拌1 h，析出大量黃色固體，抽濾，用0 ℃～5 ℃的甲苯漂洗（20 mL×2），50 ℃真空烘干，得到5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（1）113 g，淡黃色固體，熔點42 ℃～43 ℃（文獻[6]：40 ℃～43℃），收率78%。

1H NMR（CDCl3）δ:2.78（3H，S，CH3），4.05（3H，S，OCH3），8.97（H，S，3-H）

2 結果與討論

2.1 5-羥基-6-甲基-2，3-二腈基吡嗪（2）的合成

文獻報道[5]反應在乙醇、水與鹽酸體系中進行反應，該體系在生產過程中產生大量含醇酸性廢水，對環(huán)保中廢水處理的要求非常高，同時也增加了生產成本。

本文采用水、甲醇和鹽酸的三元體系進行反應，總的溶劑使用量減少了90%，該體系使用的最大優(yōu)點是反應后處理后的母液可以進一步套用，減少了三廢的產生。母液經過4 次套用后，5-羥基-6-甲基-2，3-二腈基吡嗪（2）的平均收率達到89.4%，高于文獻[5]85%的收率。

通過該工藝得到的中間體含可以不經烘干和精制直接用于下步水解反應。

2.2 5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸（3）的合成

文獻報道[6]的第二步酸水解反應中，使用濃鹽酸是原料的10 倍（重量比），產品用DMF 重結晶，濃鹽酸量使用過高，三廢量增加，提高了三廢處理的成本，并且產物的重結晶溶劑DMF 的使用回收對節(jié)能降耗和安全環(huán)保都有很大的壓力。

通過實驗對鹽酸用量進行了優(yōu)化：

表1 鹽酸（質量分數(shù)為30%）用量對水解反應的影響

從表1 中可以看出，鹽酸/化合物（2）（濕品）（W/W）在2:1 的時候，反應就能完全轉換完全，得到的產品收率比較理想。另外，從產品的含量看，均高于97%，所以得到的中間體不需要經過重結晶就可以直接用于下步反應。通過以上工藝優(yōu)化，減少了鹽酸的使用量，降低了大量酸性廢水的產生，同時產品含量高，完全能滿足下步反應的需要。

2.3 5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（4）

文獻報道[6]第三步酯化反應中，甲醇的用量為原料的60 倍（重量比），甲醇的用量明顯太高，增加了原料成本，并且甲醇用量太大對產能也有很大的影響。

通過實驗對甲醇的用量進行了優(yōu)化：

表2 甲醇使用量對酯化反應的影響

從表2 中可以看出，鹽酸/化合物（3）（W/W）在5:1～50:1 的區(qū)間，都能以較高的收率得到產品，但是當鹽酸/化合物（3）（W/W）低于10:1 時，產品含量明顯降低，應該是過少的甲醇用量，使少量的雜質在冷卻過程中析出，導致產品含量降低，需要通過重結晶提純中間體，否則對于后步反應有明顯影響。所以鹽酸/化合物（3）（W/W）選用10:1 是比較理想的選擇，即保證了產品的收率和含量，又有效的控制了用量，降低了成本，提高了產能。

2.4 5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（1）

文獻報道[6]第四步反應結束，使用大量的水分解過量的三氯氧磷，然后三氯甲烷萃取，硅膠脫色，石油醚重結晶，得到目標產物。但是在實際操作中用水分解過量的三氯氧磷，不僅產生了大量廢水，而且浪費了原料，提高了生產成本，另外用三氯甲烷萃取，然后用石油醚進行重結晶，過程中使用了兩個溶劑，對原料成本有較大的影響，同時溶劑回收也增加了難度，所以不是一個最好的選擇，

通過大量實驗的優(yōu)化，本文最終選擇了減壓回收過量的三氯氧磷，回收得到的三氯氧磷可以直接用于氯化反應，降低了原料成本，減少了大量酸性廢水的產生。對于后處理溶劑，選用甲苯作為萃取溶劑，脫色后回收部分溶劑后直接結晶就能得到理想的產品。甲苯的使用減少了操作步驟，降低了原料成本，同時在后處理過程中使用單一溶劑，使溶劑的回收操作也簡單易行。

3 結論

以二氨基馬來腈和丙酮酸為起始原料，經過環(huán)合、酸水解、酯化和氯化反應得到目標產物，總收率54.9%，該路線原料易得，操作簡單。并且重點從降低成本、減少三廢和節(jié)能降耗的角度對整個工藝進行了優(yōu)化，使該路線在滿足工業(yè)化條件的同時，能夠適應現(xiàn)在日益嚴格的安全環(huán)保要求。

[1]Chen F X，Cutarelli T D，F(xiàn)u X Y，et al.Process and intermediates for the synthesis of heterocyclic substituted piperazines with CXXR3 antagonist activity:WO，2009079490[P].2009-06-25.

[2]Kiyoshi K，Tatsuya Y，Yoshimasa A，et al.Pyrazolopyridinne derivatives as TTX-S blockers:WO，2014068988[P].2014-05-08.

[3]Tatsuya Y，Kiyoshi K，Mikio M.Amide derivatives as TTX-S blockers and their preparation:WO，2013161308[P].2013-10-31.

[4]Kiyoshi K，Mikio M，Tatsuya Y.Pyrrolopyridinone derivatives as TTX -S blockers and their preparation:WO，2013161312[P].2013-10-31.

[5]Jaung J Y，Matsuoka M，F(xiàn)ukunishi K.Syntheses and properties of new styryl dyes derived from 2，3-dicyano-5-methylpyrazines [J].Dyes and Pigments，1996，31（2）:141-153.

[6]Mano M，Seo T，Imai K.Synthesis of 4，5-dihydro-5-oxo-2-pyrazinecarboxylic acid 1-oxides[J].Chemical &Pharmaceutical Bulletin，1980，28（10）:3057-3063.

[7]Suto M J，Goldman M E，Gayo L M，et al.Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions:WO，9709315[P].1997-03-13.

[8]Murthy S N，Madhav B，Nageswar Y V D.Revisiting the hinsberg reaction:facile and expeditious synthesis of 3-substituted quinoxalin-2（1H）-ones under catalyst-free conditions in water[J].Helvetica Chimica Acta，2010，93:1216-1220.