結(jié)腸癌CapeOX方案新輔助化療的臨床研究

孫春花，　徐曉俊，　過雪丹，　趙　帆

作者單位： 214002　江蘇　無錫，無錫市第二人民醫(yī)院　腫瘤科

第一作者： 孫春花，女，主治醫(yī)師，研究方向：常見惡性腫瘤的內(nèi)科治療，E-mail: actively0126@126.com

臨床與基礎(chǔ)研究

結(jié)腸癌CapeOX方案新輔助化療的臨床研究

孫春花，徐曉俊，過雪丹，趙帆

作者單位： 214002江蘇無錫，無錫市第二人民醫(yī)院腫瘤科

第一作者： 孫春花，女，主治醫(yī)師，研究方向：常見惡性腫瘤的內(nèi)科治療，E-mail: actively0126@126.com

【摘要】目的分析結(jié)腸癌CapeOX(奧沙利鉑+卡培他濱)方案新輔助化療的療效、不良反應(yīng)。方法從無錫市第二人民醫(yī)院中篩選2010年1月至2012年12月確診的52例晚期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)均分為兩組。試驗(yàn)組采用奧沙利鉑+卡培他濱(CapeOX)，對(duì)照組采用奧沙利鉑+氟尿嘧啶(mFOLFOX)。觀察兩組的療效和毒副作用。結(jié)果兩組患者各完成3個(gè)療程的化療后，試驗(yàn)組客觀有效率達(dá)57.69%，優(yōu)于對(duì)照組的23.07%，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少及肝功能異常等不良反應(yīng)少于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論CapeOX方案新輔助化療用于晚期結(jié)腸癌的療效好，不良反應(yīng)輕。

【關(guān)鍵詞】結(jié)腸腫瘤；新輔助化療；奧沙利鉑；卡培他濱；氟尿嘧啶

結(jié)腸癌發(fā)病率高，病死率高，隨著人民生活水平升高，肉類攝入增多，發(fā)病率持續(xù)上升。結(jié)腸癌患者往往因大便性狀改變、貧血、排便困難等癥狀而就診，確診時(shí)大部分人病期晚，手術(shù)機(jī)會(huì)少，故尋找一種增加手術(shù)機(jī)會(huì)的治療方式迫在眉睫。最近，新輔助化療成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。Xu等[1]的研究顯示，新輔助化療可以降低Ⅲ期結(jié)腸癌49%的死亡率，結(jié)果令人鼓舞。新輔助化療是指在惡性腫瘤切除前給予患者局部或全身的化療。新輔助化療主要作用在四個(gè)方面[2-3]：(1)化療在血管和淋巴管未損傷前使用，這可提高化療時(shí)化療藥物的濃度，減少手術(shù)過程中或手術(shù)后癌細(xì)胞醫(yī)源性的擴(kuò)散。(2)控制微小病灶轉(zhuǎn)移，降低手術(shù)后癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)率。(3)縮小原發(fā)病灶，降低臨床的分期，增加手術(shù)的機(jī)會(huì)，提高治愈的幾率。(4)新輔助化療可以提高化療藥物的敏感性，擴(kuò)大了術(shù)后化療藥物選擇范圍。2012年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)推薦氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、卡培他濱、伊立替康和奧沙利鉑治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[4]。在聯(lián)合使用奧沙利鉑和卡培他濱(CapeOX)時(shí)，多數(shù)現(xiàn)行治療規(guī)范[5]推薦奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，口服，d1～14。奧沙利鉑和氟尿嘧啶(mFOLFOX)是第一個(gè)在原發(fā)性結(jié)腸癌新輔助化療中被探討的化療方案，并在英國人群中證實(shí)僅6周的新輔助化療既可使腫瘤降期[6]。然而，亞洲人特別是中國人結(jié)腸癌對(duì)新輔助化療的反應(yīng)未有深入的研究?，F(xiàn)針對(duì)我院2010年1月至2012年12月收治的晚期結(jié)腸癌52例，分別給予CapeOX方案和mFOLFOX方案，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1資料與方法

1.1臨床資料選取無錫市第二人民醫(yī)院2010年1月至2012年12月收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的晚期結(jié)腸癌病例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。入組共52例，試驗(yàn)組26例，男性16例，女性10例，年齡42～64歲，中位年齡54歲。對(duì)照組26例，男性14例，女性12例，年齡38～68歲，中位年齡52歲。

1.2病例入選標(biāo)準(zhǔn)所有患者簽署知情同意書，通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核。所有入選病例均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥18歲；術(shù)前經(jīng)多排螺旋CT及腸鏡病理判定外科切除困難的局部晚期T3、T4的結(jié)腸腺癌患者，術(shù)前檢查無明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；血常規(guī)檢查：血紅蛋白>100 g/L,白細(xì)胞>3.0×109/L,血小板>100×109/L；無心血管、肺部等嚴(yán)重合并疾?。桓文I功能正常；Karnofsky體力狀況評(píng)分≥70，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

1.3治療方法試驗(yàn)組采用CapeOX 方案，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，d1 ；卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，口服，d1～14，每21天為1個(gè)療程。對(duì)照組采用mFOLFOX方案，奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，d1 ；亞葉酸鈣 175 mg/m2，靜脈滴注，d1；氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈注射，d1，繼之以2 500 mg/m2靜脈滴注46 h，每2周1次。試驗(yàn)組和對(duì)照組各進(jìn)行3個(gè)療程(Van Cutsem等[7]報(bào)道應(yīng)用類似的化療方案聯(lián)合化療晚期結(jié)腸癌患者12周，結(jié)果15%～20%發(fā)生了進(jìn)展，故本研究選擇3個(gè)療程)，如經(jīng)評(píng)價(jià)腫瘤縮小至可手術(shù)者行手術(shù)治療；如腫瘤縮小，但未能行手術(shù)，則繼續(xù)行該方案化療；如腫瘤未縮小或進(jìn)展，則改化療方案。

1.4療效評(píng)估3周期化療后對(duì)新輔助化療療效進(jìn)行評(píng)估。新輔助化療前后由CT室不知病情的高年資醫(yī)師閱片，診斷意見有分歧時(shí)通過商量達(dá)成統(tǒng)一意見作為新輔助化療的臨床分期。按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)1.1版對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)?？陀^有效率(objective response rate, ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate, DCR)=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。

1.5毒性反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)每周期化療前對(duì)前1周期化療的毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，并按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0、1、2、3、4 度，根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6臨床隨訪所有患者均接受定期隨訪，隨訪方式包括來院就診和電話隨訪。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效的比較兩組臨床療效從表1中可見，試驗(yàn)組的客觀有效率為57.69%，對(duì)照組為23.07%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。

表1　兩組患者臨床療效比較[例(%)]

兩組化療前后的臨床分期見表2和表3。試驗(yàn)組降期患者18例，降期率69.23%，對(duì)照組降期患者16例，降期率61.53%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.298)。

表2　試驗(yàn)組化療前后臨床分期

表3　對(duì)照組化療前后臨床分期

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較兩組主要不良反應(yīng)發(fā)生率從表4中可見，不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、肝功能異常等，都為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，未見Ⅲ～Ⅳ級(jí)。試驗(yàn)組血小板減少、消化道反應(yīng)、感覺神經(jīng)異常的發(fā)生率與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而白細(xì)胞減少(26.92%)、肝功能異常(19.23%)發(fā)生率低，與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048、0.039)。

表4　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3隨訪試驗(yàn)組中化療3個(gè)療程后有16例可行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后有5例因肝肺轉(zhuǎn)移于2年內(nèi)死亡，2例腦轉(zhuǎn)移于1.5年內(nèi)死亡，1例因腹腔廣泛轉(zhuǎn)移而于2年后死亡，8例存活至今。未能手術(shù)而化療提示有效者繼續(xù)予原方案化療或改方案至可手術(shù)者5例，余5例因廣泛轉(zhuǎn)移而死亡。對(duì)照組中化療3個(gè)療程后有15例可行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后有3例因肝肺轉(zhuǎn)移于2年內(nèi)死亡，2例腦轉(zhuǎn)移于1.5年內(nèi)死亡，2例因腹腔廣泛轉(zhuǎn)移而于2年后死亡，8例存活至今。未能手術(shù)而化療提示有效者繼續(xù)予原方案化療或改方案至可手術(shù)者4例，余7例因廣泛轉(zhuǎn)移而死亡。

3討論

新輔助化療后手術(shù)時(shí)腫瘤活力低，不易播散入血轉(zhuǎn)移，還能抑制或消滅臨床或亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶減少術(shù)后復(fù)發(fā)及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[8]。Xu等[1]的一項(xiàng)RCT研究中將212例患有Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌的患者隨機(jī)分成了兩組，分別接受術(shù)前奧沙利鉑加氟尿嘧啶的化療方案(新輔助化療組)以及直接行根治性手術(shù)治療的方式(對(duì)照組)，隨訪結(jié)果顯示，新輔助化療組患者3年內(nèi)無肝轉(zhuǎn)移率為85.5%，對(duì)照組僅為79.5%；新輔助化療組中的Ⅲ期結(jié)腸癌患者3年生存率和無病生存率分別為87.7%和74.6%，而對(duì)照組僅為75.7%和58.1%。葉盛威等[9]應(yīng)用CapeOX一線治療僅局限于肝臟的不可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，獲得了43%的腫瘤緩解率。但新輔助化療中也存在不僅沒有緩解，反而延誤了病情的情況，所以必須考慮到新輔助化療潛在的風(fēng)險(xiǎn)，在新輔助化療過程中應(yīng)密切監(jiān)視腫瘤的變化，及時(shí)復(fù)查結(jié)腸鏡及腹部增強(qiáng)CT，以期了解腫瘤進(jìn)展情況，隨時(shí)終止化療，或及時(shí)行手術(shù)，或調(diào)整化療方案，以達(dá)到最佳的治療效果。

結(jié)腸癌新輔助化療藥物最常用的包括奧沙利鉑、氟尿嘧啶、卡培他濱、伊立替康、西妥昔單抗、貝伐單抗等，考慮到患者經(jīng)濟(jì)及以往的用藥經(jīng)驗(yàn)，我們最終選擇了CapeOX方案和mFOLFOX方案。奧沙利鉑是穩(wěn)定的、水溶性第三代鉑類，將DNA作為靶點(diǎn)，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)以及DNA蛋白交聯(lián)，使DNA損傷，從而抑制DNA的合成和復(fù)制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，其對(duì)患者腎臟和骨髓功能產(chǎn)生的抑制作用較小，且與氟尿嘧啶、卡培他濱不產(chǎn)生交叉耐藥?？ㄅ嗨麨I(Capecitabine、Xeloda)是一個(gè)新型口服氟嘧啶甲氨酸鹽，是5-Fu的前體藥物，可以經(jīng)腸道完全吸收后代謝成有活性藥物[10]，使用方便。氟尿嘧啶是胃腸道腫瘤最常用的化療藥物，為細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)各期增殖細(xì)胞都有殺傷作用。亞葉酸鈣是氟尿嘧啶的生化調(diào)節(jié)劑，與氟尿嘧啶結(jié)合可促進(jìn)氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷酸合成酶的穩(wěn)定結(jié)合，從而大大提高氟尿嘧啶的療效。

本研究結(jié)果顯示，CapeOX方案的CR、PD、DCR與mFOLFOX方案的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PR、SD、ORR的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，療效CapeOX方案優(yōu)于mFOLFOX方案。但兩組的腫瘤降期率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這需要我們進(jìn)一步加大樣本量和改進(jìn)研究方法來進(jìn)一步明確。CapeOX方案血小板減少、消化道反應(yīng)、感覺神經(jīng)異常的發(fā)生率與mFOLFOX方案的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而白細(xì)胞減少、肝功能異常的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，總體上CapeOX方案的毒副反應(yīng)較mFOLFOX方案輕，且卡培他濱口服化療相對(duì)氟尿嘧啶靜脈治療方便，患者依從性

好。兩者方案的毒副反應(yīng)都為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無Ⅲ～Ⅳ級(jí)，在患者可接受范圍內(nèi)，經(jīng)過對(duì)癥處理都緩解。

綜上所述，CapeOX方案效果略優(yōu)于mFOLFOX方案，毒副反應(yīng)較輕，是一個(gè)更好的化療選擇。新輔助化療也存在其他問題：新輔助化療如無效，可能延誤手術(shù)機(jī)會(huì)；有關(guān)化療本身的并發(fā)癥如骨髓抑制等可造成患者術(shù)后的感染等并發(fā)癥；化療產(chǎn)生的效果導(dǎo)致腫瘤退縮可能難以確定切除范圍；部分患者因化療有效而拒絕行本應(yīng)施行的手術(shù)；新輔助化療的療程確定也存在一定困難。這些均需要今后的進(jìn)一步研究。

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The clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy using oxaliplatin and capecitabine in the treatment of advanced colon cancerSUNChunhua,XUXiaojun,GUOXuedan,ZHAOFan.(DepartmentofOncology,WuxiNo.2Hospital,Wuxi214002,China)

Correspondingauthor:XUXiaojun，E-mail:xu988988@126.com

Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and adverse reactions during neoadjuvant chemotherapy using oxaliplatin and capecitabine in the treatment of advanced colon cancer patients.MethodsFrom January 2010 to December 2012, 52 advanced colon cancer patients in WUxi No.2 hospital were selected and divided into 2 group at random. The experimental group was given the combination therapy of oxaliplatin and capecitabine, while the control group was treated with oxaliplatin and 5-FU.ResultsThe objective response rate after 3 course of treatment in the experimental group was 57.69%, which was better than 23.07% in the control group, and the difference was statistically significant(P<0.05);the occurrence of leucopenia and liver function abnormality in the experimental group was statistically decreased compared with that of the control group, and the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionsThe combination application of oxaliplatin and capecitabine has better therapeutic effect and fewer adverse reactions for treating advanced colon cancer.

Keywords：Colon cancer;Neoadjuvant chemotherapy;Oxaliplatin;Capecitabine;5-FU

[收稿日期：2015-09-30][本文編輯：李慶]

文章編號(hào)：1674-4136(2015)06-0387-04

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.014

通訊作者：徐曉俊，男，主管藥師，研究方向：腫瘤藥學(xué)，E-mail: xu988988@126.com