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    HPLC法測定鹽酸替羅非班原料藥的含量及有關(guān)物質(zhì)

    2015-03-09 10:37:46張福成解放軍空軍總醫(yī)院北京100142
    中國藥房 2015年3期
    關(guān)鍵詞:羅非班中間體乙腈

    吳 燕,周 敏,張福成(解放軍空軍總醫(yī)院,北京 100142)

    抗血小板治療在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療中起著十分重要的作用。鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體(該受體是與血小板聚集過程有關(guān)的主要血小板表面受體)的可逆性拮抗藥,可阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合,從而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集[1-3]。鹽酸替羅非班可抑制二磷酸腺甘誘導(dǎo)的血小板聚集及延長出血時(shí)間,可強(qiáng)效抑制血小板功能,作用顯著,特異性強(qiáng)。目前,關(guān)于鹽酸替羅非班原料藥和注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未見文獻(xiàn)報(bào)道。為此,本研究建立了以高效液相色譜(HPLC)法測定鹽酸替羅非班原料藥的含量及有關(guān)物質(zhì)的方法。

    1 材料

    LC-10AD HPLC儀,包括SPD-10AVP檢測器、CLASSLC 10A色譜工作站(日本島津公司);AE-240萬分之一電子天平(瑞士梅特勒-托利多公司)。

    鹽酸替羅非班對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號(hào):100646-200401,純度:99.9%);鹽酸替羅非班原料藥(解放軍空軍總醫(yī)院自制,批號(hào):201230601、201230602、201230603,質(zhì)量分?jǐn)?shù):99.5%、99.6%、99.7%);鹽酸替羅非班中間體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ(解放軍空軍總醫(yī)院自制,批號(hào)均為:201230601,純度分別為:99.4%、99.5%、99.4%);甲醇、乙腈為色譜純,其他試劑為分析純,水為屈臣氏水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:CAPCELL PAK C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:流動(dòng)相A為0.1%醋酸銨溶液(pH 2.30)-乙腈-甲醇(90 ∶5∶5,V/V/V),流動(dòng)相B為0.1%醋酸銨溶液(pH 2.30)-乙腈-甲醇(10 ∶85 ∶5,V/V/V),梯度洗脫程序見表1;檢測波長:227 nm;柱溫:35 ℃;流速:1.0 ml/min;進(jìn)樣量:10μl。

    2.2 含量測定方法

    取樣品(批號(hào):201230601)適量,用流動(dòng)相B定量稀釋制成0.1 mg/ml的溶液,作為供試品溶液,精密量取10μl進(jìn)樣測定;另取鹽酸替羅非班對照品適量,同法制備對照品溶液,進(jìn)樣測定,記錄色譜,詳見圖1。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量。

    表1 梯度洗脫程序Tab 1 Gradient elution program

    圖1 高效液相色譜圖A.對照品溶液;B.供試品溶液;1.鹽酸替羅非班Fig 1 HPLC chromatogramsA.substance control;B.test sample;1.tirofiban hydrochloride

    2.3 有關(guān)物質(zhì)測定方法

    取樣品(批號(hào):201230601)適量,加流動(dòng)相B稀釋制成1 mg/ml的溶液,作為供試品溶液;精密量取1 ml,置于100 ml量瓶中,加流動(dòng)相B稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。取對照溶液10 μl注入HPLC儀,調(diào)節(jié)檢測靈敏度,使主成分色譜峰高約為滿量程的20%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各10 μl,分別注入HPLC儀,記錄色譜,詳見圖2。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰,按自身對照法計(jì)算有關(guān)物質(zhì)的量。

    圖2 有關(guān)物質(zhì)測定和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)高效液相色譜圖A.空白溶劑(水);B.系統(tǒng)適用性溶液;C.供試品溶液;D.對照溶液;1.中間體Ⅰ;2.中間體Ⅲ;3.中間體Ⅱ;4.鹽酸替羅非班Fig 2 HPLC chromatograms of related substance and system suitabilityA.blank solvent(water);B.system suitability solution;C.test sample;D.substance control;1.intermediateⅠ;2.intermediate Ⅲ;3.intermediateⅡ;4.tirofiban hydrochloride

    2.4 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    分別稱取鹽酸替羅非班中間體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各10 mg,置于10 ml量瓶中,用流動(dòng)相B定容,得系統(tǒng)適用性貯備液;精密稱取樣品(批號(hào):201230601)100 mg,置于100 ml量瓶中,精密移取系統(tǒng)適用性貯備液1 ml置于此量瓶中,定容,搖勻,得系統(tǒng)適用性溶液。量取系統(tǒng)適用性溶液10 μl注入HPLC儀,記錄色譜,詳見圖2。結(jié)果表明,在“2.1”項(xiàng)色譜條件下,鹽酸替羅非班與各中間體及各個(gè)中間體之間的分離度均>1.5,分離度良好。

    2.5 方法專屬性考察

    取樣品(批號(hào):201230601)約25 mg,精密稱定,共5份,分別置于25 ml量瓶中:1份加入2 mol/L鹽酸溶液1 ml,放置1 h;1份加入30%過氧化氫溶液1 ml,放置2 h;1份加入流動(dòng)相1 ml使溶解,在強(qiáng)光4 500 lx下照射4 h;1份加入流動(dòng)相1 ml使溶解,并在100 ℃水浴中加熱2 h;1份加入2 mol/L氫氧化鈉溶液1 ml,放置1 h。上述5份溶液分別用流動(dòng)相B稀釋至刻度,搖勻,各量取10 μl,分別注入HPLC儀,記錄色譜,詳見圖3。結(jié)果表明,樣品在酸、堿、氧化、高溫和光照條件下均保持相對穩(wěn)定,各破壞條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物峰與主峰均能達(dá)到基線分離,且各雜質(zhì)間的分離度良好。

    圖3 專屬性試驗(yàn)高效液相色譜圖A.酸破壞樣品;B.堿破壞樣品;C.氧化破壞樣品;D.高溫破壞樣品;E.光照破壞樣品;F.未破壞樣品;1.鹽酸替羅非班Fig 3 HPLC chromatograms of specificity testA.sample destroyed by acid;B.sample destroyed by alkali;C.sample destroyed by oxidation;D.sample destroyed by high temperature;E.sample destroyed by illumination sample;F.undestroyed sample;1.tirofiban hydrochloride;

    2.6 線性關(guān)系考察

    取鹽酸替羅非班對照品適量,精密稱定,加流動(dòng)相B溶解并稀釋制成每1 ml中約含1 000 μg的線性貯備液;分別取鹽酸替羅非班中間體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ適量,精密稱定,分別加流動(dòng)相B溶解并稀釋制成每1 ml中各約含100 μg的線性貯備液。分別精密量取上述各線性貯備液適量,用流動(dòng)相B按逐級稀釋的方法制成系列濃度溶液,測定峰面積,以峰面積(y)對質(zhì)量濃度(x,μg/ml)進(jìn)行線性回歸,回歸方程和線性范圍見表2。

    2.7 檢測限和定量限

    分別取“2.6”項(xiàng)下鹽酸替羅非班中間體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ線性貯備液適量,均采用逐步稀釋法稀釋至0.05 μg/ml,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄色譜,以信噪比3計(jì)算得3個(gè)中間體的最低檢測限均為0.5 ng;以信噪比10計(jì)算得3個(gè)中間體的定量限均為2.0 ng。

    表2 鹽酸替羅非班及其中間體的回歸方程和線性范圍Tab 2 The regression equation and linear range of tirofiban hydrochloride and intermediates

    2.8 精密度、重復(fù)性和穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取“2.2”項(xiàng)下的鹽酸替羅非班對照品溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件重復(fù)進(jìn)樣6次,記錄色譜,結(jié)果鹽酸替羅非班峰面積的RSD為0.35%,表明儀器精密度良好。取樣品(批號(hào):201230601)適量,平行6份,按“2.2”項(xiàng)下方法處理制備含量測定供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,得平均含量為99.8%,鹽酸替羅非班峰面積的RSD為0.19%,表明本方法重復(fù)性良好。取“2.2”項(xiàng)下含量測定供試品溶液(批號(hào):201230601)適量,平行6份,分別在室溫下放置0、2、4、8、12、24 h后進(jìn)樣測定,計(jì)算得到鹽酸替羅非班峰面積的RSD為0.33%,表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.9 回收率試驗(yàn)

    取鹽酸替羅非班對照品約8、10、12 mg,各3份,精密稱定,分別置于100 ml量瓶中,加流動(dòng)相B使其溶解,定容,搖勻,進(jìn)樣測定,記錄色譜,計(jì)算回收率,結(jié)果詳見表3。

    表3 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=3)Tab 3 Results of recovery test(n=3)

    2.10 樣品測定

    取對照品和3批樣品適量,按“2.2”項(xiàng)下方法處理并按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,計(jì)算含量;取3批樣品適量,按“2.3”項(xiàng)下方法處理并進(jìn)樣測定,計(jì)算有關(guān)物質(zhì)的量(各單個(gè)雜質(zhì)均不得過0.2%,總雜質(zhì)不得過0.6%),結(jié)果見表4。

    3 討論

    表4 樣品測定結(jié)果(n=3)Tab 4 Results of sample determination(n=3)

    3.1 流動(dòng)相的選擇[4-5]

    本試驗(yàn)在篩選流動(dòng)相過程中,曾設(shè)計(jì)了多組不同組成的流動(dòng)相體系(磷酸鹽-乙腈,辛烷/磷酸鹽-乙腈,醋酸鹽-甲醇,醋酸鹽-甲醇/乙腈等),通過對每個(gè)組成的流動(dòng)相體系進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)醋酸銨-甲醇/乙腈體系按本試驗(yàn)比例混合后能滿足分析要求。同時(shí),緩沖液的pH對峰形和分離度也有較大的影響:隨著pH的降低,鹽酸替羅非班與各中間體及雜質(zhì)的分離度增加,且峰形較尖銳。但考慮到色譜柱的耐酸性及使用壽命,最終確定流動(dòng)相pH為2.30。

    3.2 梯度洗脫程序的確定[6-7]

    鹽酸替羅非班與其3個(gè)中間體結(jié)構(gòu)較相似,出峰時(shí)間較接近,因此選擇合適的梯度洗脫方式才能達(dá)到分離度要求。中間體Ⅰ與中間體Ⅲ相鄰較近,難以分開,故將此處的梯度變緩;而鹽酸替羅非班與中間體Ⅱ之間沒有其他雜質(zhì),故調(diào)節(jié)此處梯度變化,使中間體Ⅱ快速出峰,以節(jié)省洗脫時(shí)間。通過對梯度的調(diào)整,在表1所示梯度洗脫程序下,主成分與各中間體、雜質(zhì)均能達(dá)到有效分離,且各峰純度都達(dá)100%。故選擇此梯度洗脫程序進(jìn)行洗脫。

    3.3 色譜柱的選擇[8-10]

    在選定流動(dòng)相系統(tǒng)下,對CAPCELL柱、Thermo和Varian鍵合相柱進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),采用Thermo鍵合相柱分析時(shí),中間體Ⅰ與中間體Ⅲ不能實(shí)現(xiàn)良好分離;而采用Varian鍵合相柱分析時(shí)峰形較差,且流動(dòng)相的pH接近其耐酸值極限。故最終采用CAPCELL PAK C18為本研究的色譜柱。

    綜上所述,該方法簡便、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)、靈敏度高,適用于鹽酸替羅非班原料藥的含量及有關(guān)物質(zhì)測定。

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