門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮對肝性腦病患者肝功能、認知功能、血氨及β-內啡肽水平的影響

劉國梁, 徐　靜, 賴　鑫, 占晗琳

(江西省鷹潭市人民醫(yī)院 1. 消化內科; 2. 腎內科; 3. 檢驗科, 江西 鷹潭, 335000)

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門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮對肝性腦病患者肝功能、認知功能、血氨及β-內啡肽水平的影響

劉國梁1, 徐靜2, 賴鑫3, 占晗琳2

(江西省鷹潭市人民醫(yī)院 1. 消化內科; 2. 腎內科; 3. 檢驗科, 江西 鷹潭, 335000)

摘要:目的探討門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮對肝性腦病患者肝功能、認知功能、血氨及β-內啡肽(β-EP)水平的影響。方法將85例肝性腦病患者隨機分為觀察組43例和對照組42例。2組均給予常規(guī)治療，在此基礎上，觀察組靜脈滴注門冬氨酸鳥氨酸及納洛酮。觀察2組治療前及治療7 d后谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)、總膽紅素(TBIL)及血氨和血漿β-EP水平的變化，比較神志清醒時間及治療3 d后的尿量，并觀察認知功能的改善情況。結果治療7 d后，2組AST、ALT、γ-GT、TBIL及血氨和血漿β-EP水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低幅度顯著大于對照組；與對照組相比，觀察組神志清醒時間更短，且尿量<1 000 mL的患者更少(P<0.05或P<0.01); 治療7 d后，2組數(shù)字連接試驗(NCT)結果較治療前明顯降低(P<0.01), 而數(shù)字符號試驗(DST)明顯升高(P<0.01)，其中觀察組降低及升高幅度均顯著大于對照組(P<0.01)。結論門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮不僅能有效降低肝性腦病患者血氨及血漿β-EP水平，還可改善肝功能，加速神志清醒，提高認知功能。

關鍵詞:門冬氨酸; 鳥氨酸; 納洛酮; 肝性腦病; 內啡肽

肝性腦病是由肝臟功能嚴重損害，不能及時清除血液中有害代謝產物，從而引起代謝紊亂、中樞神經系統(tǒng)功能失調所致，臨床主要表現(xiàn)為意識障礙、行為失常等，嚴重者會出現(xiàn)昏迷，甚至死亡[1]。研究[2]表明，及時有效的治療、快速催醒及改善肝功能對降低肝性腦病病死率及改善預后具有重要意義。門冬氨酸鳥氨酸是治療肝炎、肝硬化的有效藥物，可迅速降低機體血氨水平，促進肝細胞修復[3]。納洛酮可通過抑制β-內啡肽(β-EP)合成，增強外周β-EP降解力，并阻斷其對中樞神經的抑制作用來改善大腦代謝功能，發(fā)揮催醒的目的[4-5]。本研究通過采用門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮治療肝性腦病患者，旨在探討其對此類患者肝功能、認知功能、血氨及β-EP水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2012年4月—2014年4月鷹潭市人民醫(yī)院收治的肝性腦病患者85例，所有患者均符合《內科學》(第7版)中肝性腦病的診斷標準[6]，排除精神和心理疾病，嚴重心、肺、腎、腦功能障礙，嚴重高血壓病及老年性癡呆者。其中男52例，女33例；年齡30～68歲，平均(48.5±10.6)歲；病因：重型肝炎44例，肝硬化41例；肝性腦病分期：Ⅰ期(前驅期)7例，Ⅱ期(昏迷前期)50例，Ⅲ期(昏睡期)23例，Ⅳ期(昏迷期)5例。將患者隨機分為觀察組43例和對照組42例。觀察組中男27例，女16例；年齡(48.9±10.4)歲；病因：重型肝炎23例，肝硬化20例；肝性腦病分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期25例，Ⅲ期11例，Ⅳ期3例。對照組中男25例，女17例；年齡(48.1±10.8)歲；病因：重型肝炎21例，肝硬化21例；肝性腦病分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期25例，Ⅲ期12例，Ⅳ期2例。2組性別、年齡、病因及分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 可比性良好。

1.2　方法

入院后，2組均給予常規(guī)治療，包括去除誘因、低蛋白飲食、保持呼吸道通暢、維持水電解質和酸堿平衡、抗感染、減輕腦水腫及護肝等。在此基礎上，觀察組給予門冬氨酸鳥氨酸20 g+5%葡萄糖注射液250 mL, 靜脈滴注，1次/d; 納洛酮2 mg+5%葡萄糖注射液100 mL, 靜脈滴注, 1次/d, 7 d為1個周期，依據病情變化治療1～2個周期。

治療前及治療7 d后，分別采集2組患者靜脈血，檢測谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)、總膽紅素(TBIL)、血氨及血漿β-EP水平；采用數(shù)字連接試驗(NCT)和數(shù)字符號試驗(DST)評價2組認知功能。

1.3　觀察指標

觀察2組治療前及治療7 d后AST、ALT、γ-GT、TBIL及血氨和血漿β-EP水平的變化，統(tǒng)計2組神志清醒時間及治療3 d后的尿量，并密切觀察認知功能的改善情況。

1.4　判定標準

NCT: 在一頁紙上隨機分散數(shù)字1～25, 統(tǒng)計患者用連線順序連接所有數(shù)字所耗費的時間，其中包括改正錯誤連接的時間; DST: 統(tǒng)計患者在90 s內寫出的數(shù)字相應的符號數(shù)。

1.5　統(tǒng)計學方法

2結果

2.1　2組治療前后肝功能改善情況比較

2組治療前AST、ALT、γ-GT和TBIL水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療7 d后，2組AST、ALT、γ-GT和TBIL水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低幅度顯著大于對照組(P<0.01)。見表1。

2.2　2組臨床癥狀改善情況

觀察組患者神志清醒時間<1 d者顯著多于對照組, >2 d者顯著少于對照組(P<0.01)；治療3d后，觀察組尿量<1 000 mL者顯著少于對照組(P<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后肝功能改善情況比較±s)

與治療前比較，**P<0.01; 與對照組比較，##P<0.01。

表2　2組臨床癥狀改善情況[n(%)]

與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.3　2組治療前后血氨和血漿β-EP水平比較

治療前，2組血氨和血漿β-EP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療7 d后，2組血氨和β-EP水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低幅度顯著大于對照組(P<0.01)。見表3。

表3　2組治療前后血氨和血漿β-EP水平比較±s)

與治療前比較，**P<0.01; 與對照組比較，##P<0.01。

2.4　2組治療前后認知功能改善情況比較

2組治療前NCT及DST結果比較無顯著差異(P>0.05)。治療7 d后，2組NCT結果較治療前明顯降低(P<0.01), 而DST明顯升高(P<0.01), 其中觀察組降低及升高幅度均顯著大于對照組(P<0.01)。見表4。

表4　2組治療前后認知功能改善情況比較±s)

與治療前比較，**P<0.01; 與對照組比較，##P<0.01

3討論

肝性腦病是肝硬化失代償期患者及重型肝炎患者最為常見的并發(fā)癥之一，其臨床表現(xiàn)和預后與發(fā)病原因不同、肝細胞損害程度不一及發(fā)病速度緩急等因素而有所差異。目前普遍認為，肝性腦病是由多因素共同作用所致，其中較為認可的是“氨中毒學說”及“β-EP誘導學說”[7]。前者認為，氨在門體分流時不經肝臟代謝而直接進入體循環(huán)過程，導致血氨含量升高，而血氨的代謝物又通過血腦屏障進入腦組織，引起大腦功能紊亂，導致人體出現(xiàn)性格、行為、智能的改變及意識障礙等表現(xiàn)[8]。血氨的代謝途徑以肝臟的尿素循環(huán)和谷氨酰胺合成為主，因此減少氨吸收及加強氨排泄能有效減輕肝細胞的損傷。后者[9]認為，血漿中β-EP與肝性腦病的形成有一定關系。肝性腦病患者血漿中β-EP含量顯著升高，該物質可影響三磷酸腺苷(ATP)的代謝過程，導致細胞膜穩(wěn)定性下降，使人體中樞神經的傳導通路發(fā)生障礙，從而出現(xiàn)精神行為異常等表現(xiàn)[10]。此外, β-EP還可結合大腦內阿片受體，抑制大腦皮層血液循環(huán)，使腦組織供血不足，腦細胞功能發(fā)生障礙，從而誘發(fā)或加重精神行為的異常[11]。

門冬氨酸鳥氨酸是L-門冬氨酸和鳥氨酸的復合物，可提供尿素和谷氨酰胺合成底物。其在體內經過生物代謝可分解為L-門冬氨酸和鳥氨酸，通過發(fā)揮各自生物活性來減少氨吸收，促進氨排泄。研究[12-13]表明，門冬氨酸鳥氨酸可加速受損肝細胞的修復與再生，促進血氨代謝及向其他物質的合成。納洛酮是一種阿片受體特異性拮抗劑，該藥本身無內在活性，但進入人體后可抑制內源性β-EP合成，加快外周循環(huán)血中β-EP分解，從而降低顱內血液循環(huán)中β-EP的含量，緩解其對中樞神經的抑制，以減輕腦水腫，具有較好的促醒作用。另一方面，納洛酮可保持組織細胞溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制炎癥反應，減少氧自由基的釋放，從而減輕腦水腫的程度，有利于腦細胞正常功能的恢復[14-15]。本研究結果顯示，治療7 d后，2組AST、ALT、γ-GT和TBIL水平均較治療前明顯降低，其中觀察組降低幅度顯著大于對照組，說明門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮能有效修復肝性腦病患者的受損肝細胞；觀察組血氨及β-EP水平的降低幅度亦大于對照組，表明門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮可有效降低血氨和血漿β-EP水平；與對照組相比，觀察組神志清醒時間更短，且尿量<1 000 mL的患者更少，說明該方案能明顯緩解患者的臨床癥狀；治療7 d后，觀察組NCT及DST結果改善幅度均顯著大于對照組，表明該方案可有效減輕肝性腦病對患者中樞神經系統(tǒng)的負面影響，考慮與納洛酮對中樞神經抑制的減輕作用有關。

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Effect of ornithine aspartate combined with naloxone on the liver function, cognitive function, plasma ammonium and β-endorphin of patients with hepatic encephalopathy

LIU Guoliang1, XU Jing2, LAI Xin3, ZHAN Hanlin2

(1.DepartmentofGastroenterology; 2.DepartmentofNephrology; 3.LaboratoryDepartment,YingtanPeople′sHospital,Yingtan,Jiangxi, 335000)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the effect of ornithine aspartate combined with naloxone on the liver function, cognitive function, plasma ammonium and β-endorphin (β-EP) of patients with hepatic encephalopathy (HE). MethodsEighty-five patients with HE were randomly divided into observation group (n=43) and control group (n=42). Both groups were given routine treatment. Based on this, observation group was intravenously injected ornithine aspartate and naloxone. The changes of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), γ-glycosyltransferase (GT), total bilirubin (TBIL), plasma ammonium and β-EP in two groups were observed before and 7 d after treatment, and consciousness time, urine output 3 d after treatment and improvement of cognitive function were also compared. Results7 d after treatment, the levels of AST, ALT, γ-GT, TBIL, plasma ammonium and β-EP all went down obviously in both groups compared with treatment before (P<0.01), in which the decreased range in observation group was larger than in control group. Compared with control group, the consciousness time in observation group was shorter, and the patients with urine output <1 000 mL less (P<0.05 orP<0.01). Compared with treatment before, the results of number-connecting-test (NCT) decreased dramatically in two groups (P<0.01), while those of digit symbol test increased 7 d

after treatment (P<0.01), in which the decreased and increased ranges of observation group

were more significant (P<0.01). ConclusionFor the patients with HE, ornithine aspartate combined with naloxone can effectively reduce the levels of plasma ammonium and β-EP, ameliorate liver function, accelerate consciousness and improve the cognitive function.

KEYWORDS:ornithine; aspartate; naloxone; hepatic encephalopathy; endorphin

基金項目:中國高校醫(yī)學期刊臨床專項資金(11522721)

收稿日期:2015-03-20

中圖分類號:R 742

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)17-041-04

DOI:10.7619/jcmp.201517013