復(fù)發(fā)性腦梗死患者抗心磷脂抗體與超敏C反應(yīng)蛋白的變化及相關(guān)性分析

庾建英，張恩偉，孫雪芹，祖力皮亞，阿瓦古麗

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院北院急診病房，新疆 烏魯木齊　830054)

復(fù)發(fā)性腦梗死患者抗心磷脂抗體與超敏C反應(yīng)蛋白的變化及相關(guān)性分析

庾建英，張恩偉，孫雪芹，祖力皮亞，阿瓦古麗

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院北院急診病房，新疆 烏魯木齊830054)

摘要：目的探討抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodys,ACA)及超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)與復(fù)發(fā)性腦梗死的關(guān)系，為臨床監(jiān)測(cè)及干預(yù)治療提供依據(jù)。方法82例復(fù)發(fā)性腦梗死患者及95例初發(fā)性腦梗死患者，與60例對(duì)照組進(jìn)行ACA、hs-CRP檢測(cè)結(jié)果比較，并進(jìn)行ACA及hs-CRP的相關(guān)性分析及治療效果比較。結(jié)果復(fù)發(fā)性腦梗死患者ACA(陽(yáng)性率41.46%)分別與初發(fā)性腦梗死(陽(yáng)性率20.00%)及對(duì)照組(陽(yáng)性率10.00%)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，初發(fā)性腦梗死ACA與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。復(fù)發(fā)性腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP(陽(yáng)性率81.71%)及初發(fā)性腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP(陽(yáng)性率48.42%)較對(duì)照組(陽(yáng)性率18.33%)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)發(fā)性腦梗死患者ACA與hs-CRP存在相關(guān)性(P<0.001)，而初發(fā)性腦梗死患者ACA與hs-CRP無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。常規(guī)治療對(duì)ACA陽(yáng)性的腦梗死患者效果差(P>0.05)。結(jié)論復(fù)發(fā)性腦梗死和ACA增高密切相關(guān)，復(fù)發(fā)性腦梗死患者ACA和hs-CRP存在相關(guān)性，臨床上應(yīng)重視對(duì)復(fù)發(fā)性腦梗死患者ACA、hs-CRP的監(jiān)測(cè)及干預(yù)治療。

關(guān)鍵詞:腦梗死；復(fù)發(fā)；抗心磷脂抗體；超敏C反應(yīng)蛋白

腦血管疾病目前已成為我國(guó)致殘和死亡的首要原因[1]，腦梗死每年復(fù)發(fā)率達(dá)4%～14%，61%的患者在1年以后復(fù)發(fā)[2]?？剐牧字贵w(anticardiolipin antibodys,ACA)陽(yáng)性是腦梗死復(fù)發(fā)的原因之一[3-5]。超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其水平異常增高是腦血管病變的危險(xiǎn)信號(hào)[6-7]。本研究對(duì)82例復(fù)發(fā)性腦梗死和95例初發(fā)腦梗死患者進(jìn)行ACA和超敏C反應(yīng)蛋白對(duì)比，探討復(fù)發(fā)性腦梗死患者ACA和超敏C反應(yīng)蛋白的變化及相關(guān)性。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2012年1月至2014 年12月在我院住院的急性腦梗死患者(發(fā)病時(shí)間在72 h以內(nèi))177例。其中男性108例，女性69例， 年齡38～78歲，平均(62.3±7.6) 歲。其中初發(fā)性腦梗死95例，復(fù)發(fā)性腦梗死 82例。另選擇同期來(lái)我院進(jìn)行體檢者 60例為對(duì)照組，其中男35例，女25例，年齡45～76歲，平均(59.2±8.6)歲，排除既往有腦血管病史和存在肝腎等重大疾病患者。急性腦梗死患者與對(duì)照組一般資料如年齡、性別、體重、煙酒史、高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，確保具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)腦梗死入選患者均符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。初發(fā)性腦梗死：首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征且頭顱CT及/或MRI顯示本次發(fā)病責(zé)任病灶為新鮮的病灶。復(fù)發(fā)性腦梗死：此次發(fā)病出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征，或原有神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀痊愈或好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)新的神經(jīng)功缺損癥狀，同時(shí)有前次及此次急性腦梗死的頭顱CT及或MRI檢查證實(shí)，此次為第2次或2次以上的急性腦梗死，且距前次梗死時(shí)間大于1個(gè)月。

1.3方法ACA的測(cè)定：初發(fā)組及復(fù)發(fā)組患者于入院時(shí)及治療后2周采集靜脈血5 mL送檢，對(duì)照組于清晨空腹采集靜脈血5 mL。ACA采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)，采用美國(guó)賽默飛世爾集團(tuán)的Multiskan MS全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)定，試劑由北京元康生物科技有限公司提供。ACA>12 RU·mL-1為陽(yáng)性。hs-CRP的測(cè)定：受檢者空腹采集肘靜脈血3 mL，離心后采用日立7180型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，采用乳膠增強(qiáng)透射比濁法，hs-CRP試劑盒由上海波亞生化科技有限公司提供。具體操作按說(shuō)明書(shū)執(zhí)行，參考值0～3 mg·L-1。hs-CRP>3 mg·L-1為陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS15.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，觀測(cè)資料均為計(jì)數(shù)資料，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用 Spearman 秩相關(guān),相關(guān)系數(shù)為rs。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1各組ACA、hs-CRP的比較復(fù)發(fā)組和初發(fā)組hs-CRP水平分別與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.391,10.882,P=0.025,0.005)，復(fù)發(fā)組hs-CRP與初發(fā)組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.542，P=0.033)。復(fù)發(fā)組ACA與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.783，P=0.011)，復(fù)發(fā)組ACA與初發(fā)組ACA相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.947,P=0.012)，初發(fā)組ACA與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.549，P=0.753)，見(jiàn)表1。

2.2復(fù)發(fā)組與初發(fā)組治療前后ACA、hs-CRP比較復(fù)發(fā)組及初發(fā)組除基礎(chǔ)疾病治療外，均進(jìn)行抗血小板聚集治療(拜阿司匹林100 mg一日一次口服，氯吡格雷50 mg一日一次口服) 、他汀類藥物(阿托伐他汀鈣40 mg每晚一次口服)及一種活血化瘀中藥(血塞通注射液)、清除自由基(依達(dá)拉奉)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)(小牛血去蛋白提取物注射液)治療。復(fù)發(fā)組及初發(fā)組治療前、治療后2周hs-CRP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.374,9.186，P=0.005，0.014)。復(fù)發(fā)組及初發(fā)組治療前、治療后2周ACA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.325，2.147，P=0.951，0.753)，見(jiàn)表2。

表1　復(fù)發(fā)組、初發(fā)組、對(duì)照組ACA、hs-CRP陽(yáng)性率比較

表2　復(fù)發(fā)組、初發(fā)組治療前、治療后2 周ACA、hs-CRP陽(yáng)性率比較/例(%)

2.3復(fù)發(fā)組與初發(fā)組ACA與hs-CRP的相關(guān)性復(fù)發(fā)性腦梗死ACA、hs-CRP水平之間呈正相關(guān)(rs=0.450，P=0.001)。初發(fā)性腦梗死ACA、hs-CRP水平之間無(wú)相關(guān)性(rs= 0.095，P=0.250)。

3討論

近年來(lái)，由免疫介導(dǎo)的腦血管病的研究越來(lái)越受到重視[9-10]，尤其是ACA與缺血性腦卒中關(guān)系的研究，被認(rèn)為是心腦血管疾病發(fā)生的新危險(xiǎn)因素[11-12]，腦血栓發(fā)生的機(jī)制與各種炎癥因子及相應(yīng)抗體密切相關(guān)[13]。 ACA是一組能多克隆免疫球蛋白,能與磷脂進(jìn)行特異性結(jié)合,是一種自身抗體，也是抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome,APS)的標(biāo)志性抗體[14]，其靶抗原主要是帶負(fù)電荷的心磷脂,該心磷脂以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜為主,與多種自身免疫性疾病有關(guān)。

ACA引起血栓的機(jī)制是通過(guò)結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的磷脂，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶激活物質(zhì)釋放減少和前列腺素合成減少，使Ⅻ因子啟動(dòng)內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，從而使血栓形成因素增加[15]。此外ACA可以導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)和蛋白C系統(tǒng)異常，促進(jìn)心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化的形成，導(dǎo)致血栓形成[16]。同時(shí)ACA也是判斷腦梗死預(yù)后的重要生化指標(biāo)[17]。本研究復(fù)發(fā)腦梗死組ACA與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，復(fù)發(fā)腦梗死組ACA與初發(fā)腦梗死組ACA相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而初發(fā)腦梗死組ACA與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明自身免疫反應(yīng)在復(fù)發(fā)性腦梗死患者起一定作用，故持續(xù)監(jiān)測(cè)ACA對(duì)預(yù)測(cè)腦梗死的復(fù)發(fā)有重要意義[18]。初發(fā)性腦梗死ACA持續(xù)升高不恢復(fù)者，有可能再次發(fā)生腦梗死。ACA是目前為止所知直接誘發(fā)血液高凝狀態(tài)的唯一自身抗體[19]。國(guó)內(nèi)外研究也表明ACA陽(yáng)性者容易致腦梗死復(fù)發(fā)[20]。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP) 是一個(gè)無(wú)特異性的炎性標(biāo)志物，是反映機(jī)體炎癥的血清學(xué)敏感指標(biāo)，在腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起到了一定的作用。CRP參與了動(dòng)脈粥樣硬化的起始、形成及發(fā)展的全過(guò)程。CRP 通過(guò)參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、演變及發(fā)展，從而導(dǎo)致了腦梗死的發(fā)生。hs-CRP和CRP實(shí)際上都是測(cè)定的C反應(yīng)蛋白，只是測(cè)定方法、靈敏度、精密度不同。 hs-CRP是腦梗死的敏感檢測(cè)指標(biāo)[21-22]。近年來(lái)大量研究表明hs-CRP水平的變化不僅是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且與腦梗死嚴(yán)重程度相關(guān)[23-24]。本研究復(fù)發(fā)腦梗死組和初發(fā)腦梗死組hs-CRP分別與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且復(fù)發(fā)腦梗死組與初發(fā)腦梗死組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明hs-CRP參與腦梗死的發(fā)生，與既往研究一致[25]，但在復(fù)發(fā)腦梗死組，hs-CRP增高可能更明顯，體內(nèi)炎癥反應(yīng)可能更強(qiáng)烈。

本研究復(fù)發(fā)腦梗死組及初發(fā)腦梗死組除基礎(chǔ)疾病治療外，均進(jìn)行抗血小板聚集治療、他汀類藥物、活血化瘀中藥、清除自由基及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后2周，與治療前相比，hs-CRP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而ACA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明常規(guī)急性腦梗死的治療方案，對(duì)hs-CRP改變明顯，而對(duì)ACA改變不明顯。國(guó)外有類似報(bào)道用他汀類藥物進(jìn)行腦梗死一級(jí)和二級(jí)預(yù)防治療時(shí)，能有效降低血漿 CRP水平[26]。目前對(duì)自身免疫相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化尚無(wú)有效的干預(yù)手段。從 ACA導(dǎo)致血栓形成的機(jī)制可以看出，主要是抗凝治療等措施。但此方面治療的經(jīng)驗(yàn)資料較少。研究表明低分子肝素有更好的優(yōu)勢(shì)：抗凝預(yù)后更好，生物利用度更佳，半衰期長(zhǎng)，可以皮下注射，不需監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)[27]。聯(lián)合應(yīng)用華法林和阿司匹林未顯示額外獲益，對(duì)于應(yīng)用華法林者不推薦加用阿司匹林[28]。糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑治療和預(yù)防ACA陽(yáng)性患者發(fā)生腦梗死事件的效果尚不確切，需謹(jǐn)慎使用。

本研究復(fù)發(fā)腦梗死組ACA、hs-CRP水平之間呈正相關(guān)，而初發(fā)腦梗死ACA、hs-CRP水平之間無(wú)相關(guān)性；且復(fù)發(fā)腦梗死組較初發(fā)性腦梗死組及對(duì)照組相比ACA、hs-CRP升高更明顯。因此臨床工作中腦梗死患者常規(guī)檢測(cè) ACA、hs-CRP并予動(dòng)態(tài)觀察，可為腦梗死復(fù)發(fā)高危人群的早期干預(yù)提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室參考指標(biāo)。

總之復(fù)發(fā)腦梗死患者和ACA增高密切相關(guān)，復(fù)發(fā)性腦梗死患者ACA和hs-CRP存在相關(guān)性，兩者相互作用，使炎癥反應(yīng)、固有免疫及適應(yīng)性免疫交織在一起，對(duì)腦梗死的復(fù)發(fā)起一定作用。因此對(duì)ACA及hs-CRP陽(yáng)性的腦梗死患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)并進(jìn)行干預(yù)治療至關(guān)重要。

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(收稿日期：2015-02-15，修回日期：2015-04-16)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.09.041