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    黃連素聯(lián)合益肝靈治療代謝綜合征合并非酒精性脂肪性肝炎的臨床觀察

    2015-03-07 02:29:00李宏良
    安徽醫(yī)藥 2015年2期
    關(guān)鍵詞:代謝綜合征胰島素抵抗黃連素

    李宏良

    (江蘇省丹陽人民醫(yī)院感染科,江蘇 丹陽 212300)

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    黃連素聯(lián)合益肝靈治療代謝綜合征合并非酒精性脂肪性肝炎的臨床觀察

    李宏良

    (江蘇省丹陽人民醫(yī)院感染科,江蘇 丹陽212300)

    摘要:目的研究黃連素(鹽酸小檗堿,Berberine ,BBR)聯(lián)合益肝靈對(duì)代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)合并非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)的療效和安全性。方法將96例符合MS合并NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組,治療組用黃連素和益肝靈治療,對(duì)照組用阿卡波糖和益肝靈治療,療程均為3個(gè)月。在治療前后分別檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白(C-RP)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)和肝功能(GGT、ALT、AST)。結(jié)果經(jīng)3個(gè)月治療后,兩組患者的C-RP、HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI、血脂和肝功能均有不同程度的改善,但治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組,(P<0.01或P<0.05),兩組的總有效率分別為85.4%和60.4%,兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05) 。結(jié)論我們的研究結(jié)果表明,黃連素聯(lián)合益肝靈治療MS合并NASH是有效、安全、可靠的,并且費(fèi)用低廉,值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

    關(guān)鍵詞:代謝綜合征;非酒精性脂肪性肝炎;黃連素;胰島素抵抗

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代謝綜合征(metabolicsyndrome,MS)患者肝臟的一種多發(fā)性表現(xiàn),而NAFLD患者又多具有MS各組分集聚的特征,其死亡的主要病因?yàn)閻盒阅[瘤、動(dòng)脈硬化性心血管疾病和肝硬化[1-2],NASH不但是目前發(fā)生肝纖維化常見而又重要的病因,而且其一旦發(fā)生肝硬化,預(yù)后未必好于酒精或病毒引起的肝硬化[3];而MS病情如未能有效控制,則往往容易并發(fā)心腦血管疾病。根據(jù)資料顯示,黃連素不僅有降低血糖、降低血脂等多種藥理作用,還能不同程度地延緩糖尿病及其所致的相關(guān)并發(fā)癥,故我們選用黃連素聯(lián)合益肝靈對(duì)48例代謝綜合征合并非酒精性脂肪性肝炎患者,進(jìn)行了臨床療效和安全性觀察,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1臨床資料

    選擇2011年12月—2014年3月在江蘇省丹陽人民醫(yī)院肝病??崎T診就診的96例MS合并NASH患者,按照患者就診順序從小到大進(jìn)行數(shù)字編號(hào),然后采用隨機(jī)數(shù)字表法,對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)字為奇數(shù)的放入治療組(48例),偶數(shù)的放入對(duì)照組(48例)。治療組48例中男20例,女28例;年齡25~58歲,平均(31.6±8.2)歲;病程8個(gè)月~3.2年,平均(2.2±1.3)年。對(duì)照組48例中男19例,女29例;年齡24~59歲,平均(32.3±7.3)歲;病程9個(gè)月~3.3年,平均(2.3±1.3)年。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、腰圍/臀圍比、病情、病程及各項(xiàng)臨床觀察項(xiàng)目的結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)MS參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)(CDS) (2004年)建議代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],具備以下4個(gè)組成成分中的3項(xiàng)或全部者:超重或肥胖:BMI≥25kg·m-2。高血糖FPG≥6·1mmol·L-1和(或)2hPG≥7·8mmol·L-1和(或)已確診為糖尿病并治療者。高血壓:SBP/DBP≥140/90mmHg和(或)已確診為高血壓并治療者。血脂紊亂:空腹血TG≥1.70mmol·L-1和(或)空腹血HDL-C<0·9mmol·L-1(男),<1.0mmol·L-1(女)。(2)NASH采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2006年2月修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g,女性每周<70g。(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。(3)除原發(fā)疾病臨床床表現(xiàn)外,可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征。(4)可有體重超重和(或)內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分。(5)血清轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限),通常以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 增高為主。(6)影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。最后全部患者都愿意參加本臨床試驗(yàn),接受治療配合進(jìn)行相關(guān)檢查及隨訪,并自愿簽署治療知情同意書。

    2方法

    2.1治療方法治療組給予口服黃連素(南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)H32023081, 每片100mg)每次3片,每天3次,益肝靈(江蘇中興藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字Z320200090,每片38.5mg)每次2片,每天3次;對(duì)照組服用阿卡波糖(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,中國北京,國藥準(zhǔn)字H20103164, 每片50mg)每次2片,每天3次,益肝靈每次2片,每天3次。兩組患者都連續(xù)服藥3個(gè)月,且停用其他一切中西藥物。

    2.2觀察項(xiàng)目和方法每月一次觀察并記錄患者癥狀、體征和治療反應(yīng)的變化,治療前后分別檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白(C-RP) 、糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹胰島素(FINS)和血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬門氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。采用速率數(shù)射比濁法檢測(cè)C-RP,儀器是美國德靈公司生產(chǎn)的BN-100,試劑也用該公司產(chǎn)品;用美國杜邦Rxl全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)其余項(xiàng)目。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù),則依據(jù)穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法,(HOMA-IR)=FBG(mmol·L-1)×FINS(mU·L-1)/22.5。

    2.3評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)按照(2002版)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》執(zhí)行[6]。臨床治愈:臨床癥狀明顯或基本消失,證候積分下降≥95%,實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)基本恢復(fù)正常,肝臟超聲積分也基本恢復(fù)正常。顯效:臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),證候積分下降在71%~94%之間,超聲積分至少有3項(xiàng),且每項(xiàng)比治療前下降≥2分,GGT、ALT下降在51%~94%之間、血脂下降在21%~40%之間。有效:臨床癥狀好轉(zhuǎn), 證候積分下降在30%~50%之間,GGT、ALT下降在30%~50%之間、血脂下降在20%~30%之間。無效:病情好轉(zhuǎn)指標(biāo)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或病情反而加重者。中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn):按各臨床癥狀的輕、中、重程度分別計(jì)1、2、3分(例如肝區(qū)刺痛或脹痛,偶有計(jì)1分,常有計(jì)2分,持續(xù)計(jì)3分)。計(jì)算公式(尼莫地平法): 治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

    3結(jié)果

    3.1治療后兩組患者臨床療效的比較對(duì)照組臨床治愈7例,顯效8例,有效14例,總有效率為60.4%;治療組臨床治愈10例,顯效16例,有效15例,總有效率為85.4%。治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

    表1 治療后兩組患者臨床療效的比較/例(%)

    注:與對(duì)照組比較△P<0.05。

    3.2兩組患者治療前后 HbA1C、FINS、FPG、2hPG 及IRI的比較表2示,對(duì)照組HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI比治療前均顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,(P<0.01或P<0.05);治療組HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI則比治療前下降更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,(P均<0.01)。治療后兩組比較除FINS外,治療組FPG、2hPG、HbA1C、IRI均下降更明顯, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,(P均<0.05)。

    注:與治療前比較,※P<0.05,※※P<0.01;與對(duì)照組比較△P<0.05,△△P<0.01。

    3.3兩組患者治療前后肝功能的比較表3示,兩組患者肝功能所有指標(biāo)均比治療前顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,(P均<0.01)治療后兩組比較,所有指標(biāo) (P<0.05或P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    注:※P<0.05,※※P<0.01;△P<0.05,△△P<0.01。

    3.4兩組患者治療前后血脂的比較表4示,治療后兩組患者TG、TC、LDL-C均顯著下降,而HDL-C明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。兩組患者比較TG、TC、HDL-C、LDL-C,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05或P<0.01)。

    注:※P<0.05,※※P<0.01;△P<0.05,△P<0.01。

    3.5毒副反應(yīng)經(jīng)臨床嚴(yán)密細(xì)致觀察,治療組個(gè)別患者出現(xiàn)大便干結(jié)或便秘,對(duì)照組中少數(shù)患者有腹脹,適量減少各自的藥物劑量,就能明顯緩解或消除不良反應(yīng),絕大部分患者均未發(fā)生明顯的嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。

    4討論

    MS即胰島素抵抗代謝綜合征(IRMS),亦可謂X綜合征,是因?yàn)橐葝u素抵抗(IR)引發(fā)的一系列臨床、生化、體液代謝失常,以多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為臨床特點(diǎn)的一組臨床癥候群。脂肪肝是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致的以肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征,現(xiàn)已被納入代謝綜合征疾病譜,脂肪肝也是IR和代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn);反之無論何種原因所致的脂肪肝,其本身亦起到促進(jìn)胰島分泌胰島素和加劇胰島素抵抗的作用,從而形成相互影響互為因果的惡性循環(huán)。在NAFLD研究中,“2次打擊學(xué)說”已被廣泛接受,第1次打擊來自IR,而脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加引起的慢性氧化應(yīng)激,即謂第二次“打擊”,IR也可作為“2次打擊”參與疾病進(jìn)展,顯而易見IR也是NAFLD發(fā)病機(jī)制及其全過程的中心環(huán)節(jié)。肝臟又是糖和脂代謝紊亂狀態(tài)下,最易受累及的重要臟器。最近一項(xiàng)研究表明代謝綜合征患者與正常人相比有4~11倍發(fā)展到NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)[7]。所以我們必須重視MS合并NASH的診斷和治療,這樣不但能提高NAFLD的療效,防治進(jìn)展性肝病;而且還能同時(shí)異病同治,提高防治糖尿病及心腦血管病的療效。

    隨著對(duì)BBR藥理機(jī)制不斷地深入研究,現(xiàn)有越來越多的實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)BBR不僅具有降低血糖、降低血脂、抗炎、抗氧化及改善IR的作用,還能不同程度地改善心血管及腎臟等病變。我們的研究結(jié)果表明:首先,BBR能明顯降低HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI,顯示了其不但有良好的減少空腹血糖及胰島素、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白作用,而且還有明顯改善MS和NASH發(fā)病機(jī)制及其全過程的中心環(huán)節(jié)IR的功能;其次,BBR調(diào)節(jié)血脂的功效也相當(dāng)突出,尤其是降低TG、TC、LDL-C的同時(shí),還提升HDL-C。于是血糖、血脂的紊亂得以糾正,同時(shí)IR得以減輕,乃至恢復(fù)正常,打破并切斷它們之間相互影響互為因果的惡性循環(huán)。再次,BBR還通過顯著降低血清及血清各炎癥標(biāo)志物水平等作用[8];通過增強(qiáng)胰島素敏感性,抑制糖基化-氧化應(yīng)激反應(yīng),下調(diào)炎性細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)糖代謝和減輕肝臟的炎癥[9-10],總而言之BBR通過對(duì)患者各種不同系統(tǒng)和環(huán)節(jié)的治療和調(diào)整,來改善并恢復(fù)這些患者的內(nèi)環(huán)境,使患者得以康復(fù)。所以我們認(rèn)為BBR對(duì)MS合并NASH患者的療效,是多層次、多途徑、多靶點(diǎn)、多方位的。另外眾所周知黃連素有兩大副作用(1)患者服用后易發(fā)生大便干結(jié)或便秘;(2)容易發(fā)生腸道菌群失調(diào)和紊亂,故我們?cè)谘芯窟^程中,特別注意觀察這兩大副作用的臨床表現(xiàn),可喜的是僅個(gè)別患者出現(xiàn)大便干結(jié)或便秘,只要適量減少各自的藥物劑量,就能明顯緩解或消除,不影響患者的治療;至于第2個(gè)副作用,經(jīng)過我們嚴(yán)密觀察,無1例發(fā)生,這與胡江的研究結(jié)果一致,黃連素對(duì)Ⅱ型糖尿病患者腸道菌群無顯著影響[11]。

    與BBR多層次、多途徑、多靶點(diǎn)、多方位的藥理機(jī)制相比,阿卡波糖的藥理作用明顯要少得多,我們的研究結(jié)果也明確證實(shí)了這一點(diǎn),治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。另外我們還必須特別強(qiáng)調(diào)的是,BBR費(fèi)用很低,約是阿卡波糖的0.037%,這尤其突出和誘人。

    益肝靈含水飛薊素益肝滋腎,解毒祛濕,對(duì)急慢性肝炎、早期肝硬化、中毒性肝炎、脂肪肝及藥物中毒性肝損傷及酒精性肝損害均有較好的療效,與黃連素聯(lián)合治療MS合并NASH更是珠聯(lián)璧合相得益彰,我們認(rèn)為黃連素聯(lián)合益肝靈治療MS合并NASH療效好、安全性高、毒副作用少、費(fèi)用低,值得進(jìn)一步深入研究和大力推廣。

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    Observation of the clinical effects of berberine combined with

    Yi-gan-Ling in the treatment of metabolize syndrome

    with nonalcoholic steatohepatitis

    LI Hong-liang

    (DepartmentofInfectious,ThePeople’sHospitalofDanyang,Danyang,Jiangsu212300,China)

    Abstract:ObjectiveTostudytheefficacyandsafetyofberberinecombinedwithYi-Gan-Linginthetreatmentofmetabolizesyndromecomplicatedwithnon-alcoholicsteatohepatitis.Methods96patientswithmetabolizesyndromecomplicatedwithnon-alcoholicsteatohepatitisweredividedintotreatmentgroupandcontrolgroupbyrandomnumbertablemethod,withtreatmentgrouptakingberberinecombinedwithYi-Gan-LingandcontrolgrouptakingacarbosecombinedwithYi-Gan-Ling.Bothgroupsweretreatedforthreemonths.SerumC-RP,HbA1C,FINS,FPG, 2hPG,bloodlipidsandliverfunctionwereexaminedbeforeandaftertreatment.ResultsAfterthree-monthtreatment,C-RP,HbA1C,FINS,FPGetc.wereallimprovedinbothgroups,buttreatmentgroupwassuperiortocontrolgroup(P<0.01orP<0.05).Thetotaleffectiverateswere85.4%and60.4%intreatmentandcontrolgroup,respectively,withsignificantdifferences(P< 0.05).ConclusionsOurresultsshowthatcombinationofberberinewithYi-Gan-Linginthetreatmentofmetabolizesyndromecomplicatedwithnon-alcoholicsteatohepatitisisefficacious,safe,reliableandlow-cost.Itdeservespopularization.

    Keywords:Metabolizesyndrome;non-alcoholicsteatohepatitis;berberine;insulinresistance

    (收稿日期:2014-05-11,修回日期:2014-09-07)

    doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.052

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