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    吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧對比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌臨床觀察

    2015-03-07 02:28:43陳菊香,周紅軒,馬蘭
    安徽醫(yī)藥 2015年2期
    關鍵詞:替吉奧奧沙利鉑吉西他濱

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    吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧對比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌臨床觀察

    E-mail:liulianke@medmail.com.cn

    陳菊香1,周紅軒1,馬蘭2,邵明雯2,劉連科2

    (1.江蘇省溧陽市人民醫(yī)院腫瘤科, 江蘇 溧陽213300;

    2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科, 江蘇 南京210029)

    摘要:目的在真實臨床背景下,比較吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧對比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的療效和不良反應。方法87例晚期胰腺癌患者分為三組:吉西他濱單藥組(G組)23例,吉西他濱1 000 mg·m-2,靜滴30 min,第1、8天。吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組(GM組)33例,在G組基礎上聯(lián)合奧沙利鉑130 mg·m-2,第1天。吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊組(GS組)31例,在G組基礎上聯(lián)合口服替吉奧膠囊80/100/120 mg·d-1,每天2次,第1~14天;三組均每21 d為一周期。每2~3個周期進行評價。結果三組比較,其有效率(RR)、疾病控制率(DCR)和臨床受益率(CBR)均未取得統(tǒng)計學意義(P>0.016 7);GM組和GS組的中位無進展生存(PFS)和中位總生存時間(OS)均明顯高于G組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.016 7);而GM組和GS組比較,雖后者略顯優(yōu)勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.016 7)。三組患者的主要不良反應為血液學毒性和消化道反應,聯(lián)合化療組的末梢神經(jīng)損害和皮疹發(fā)生率略高于單藥組,但差異不顯著(P>0.05)。結論在真實臨床背景下,GM方案和GS方案較吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌可獲得更好的生存期,且不良反應可以耐受,二者均可作為首選治療方案。

    關鍵詞:吉西他濱;奧沙利鉑;替吉奧;晚期胰腺癌

    胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,在中國其發(fā)病率居第6位,其發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢,可能與遺傳易感性、環(huán)境因素、生活習慣等因素有關[1]。由于早期缺乏典型的臨床表現(xiàn),確診時約80%已屬晚期,不足20%的患者有手術機會[2]。吉西他濱作為晚期胰腺癌標準的一線用藥,單藥的有效率有限,低于15%[3]。對于在真實臨床背景下,有關以吉西他濱為主的方案治療晚期胰腺癌的研究很少有報道?,F(xiàn)將在真實臨床背景下我們采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧膠囊對比吉西他濱單藥(三組比較)治療晚期胰腺癌的療效及不良反應報道如下。

    1臨床資料

    1.1一般資料2010年5月至2013年5月,共入選87例晚期胰腺癌患者,為連續(xù)性病例資料。病例入選標準如下:年齡18~75歲,胰腺癌為病理組織學確診或根據(jù)癥狀、體征、腫瘤標志物及兩項及兩項以上影像學方法確診,不能手術或遠處轉移,既往未接受過放化療,卡氏評分(KPS)≥70分,預測生存期大于3個月,具有影像學檢查顯示的可測量病灶,化療前查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常,均無化療禁忌。排除標準:伴有吞咽困難,完全或不全消化道梗阻,消化道活動性出血或穿孔等導致口服替吉奧有困難者,妊娠或哺乳,臨床癥狀明顯的心血管呼吸系統(tǒng)疾病等。87例患者分為三組:吉西他濱單藥組(G組)23例,男15例,女8例,中位年齡62歲(40~73歲);吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組(GM組)33例,男23例,女10例,中位年齡60歲(37~74歲);吉西他濱聯(lián)合替吉奧組(GS組)31例,男20例,女11例,中位年齡58歲(37~72歲)。三組間年齡和性別比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

    1.2治療方法G組:吉西他濱1 000 mg·m-2靜滴30 min,第1、8天治療。GM組:在G組基礎上聯(lián)合奧沙利鉑130 mg·m-2,第1天治療。GS組:在G組基礎上聯(lián)合口服替吉奧膠囊,后者給藥方式如下:體表面積<1.25 m2,80 mg·d-1;1.25 m2≤體表面積<1.5 m2,100 mg·d-1;體表面積≥1.5 m2,120 mg·d-1;口服,1 d 2次,第1~14天;以上三組均為每21 d為1周期,每2~3個周期后評價療效,化療過程中復查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

    1.3評價標準療效評價按實體瘤療效評價標準RECIST 1.1進行評價,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD),以CR+PR計算有效率(RR),以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。同時采用臨床受益反應(CBR)作為療效評價指標之一,主要包括以下4項:(1)疼痛強度減輕≥50%;(2)鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%;(3)體力狀況按卡氏評分標準改善≥20分;(4)若疼痛程度及體力狀況均穩(wěn)定,則非體液滯留的體重增加≥7%。其中任何1項指標得到改善且持續(xù)4周以上并無任何1項惡化者定義為臨床受益;所有指標無變化并持續(xù)4周以上定義為穩(wěn)定;任何1項指標惡化定義為惡化。毒副反應按常見不良反應事件評價標準CTC AE 4.0進行抗癌藥物急性與亞急性不良反應標準進行評價,分為0~Ⅳ度。

    1.4隨訪隨訪患者的無疾病進展時間(PFS)和總生存時間(OS)。PFS指從接受治療開始到出現(xiàn)疾病進展的時間;OS指從接受治療直到因任何原因引起死亡的時間。隨訪截止時間為2013年12月。

    1.5統(tǒng)計學分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理,PFS和OS采用Kaplan-Meier方法統(tǒng)計制圖,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗,計量資料采用t檢驗,P<0.05差異有統(tǒng)計學意義,三組間兩兩比較,進行P值修正,P<0.016 7認為有統(tǒng)計學意義。

    2結果

    2.1治療療效所有患者均完成2~6個周期的化療,平均4.7個周期。三組均無完全緩解(CR)患者,有效患者為部分緩解(PR)患者。在RR、DCR、CBR方面三組兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.0167),但是GM組和GS組與單藥G組相比較的結果更接近于P值(表1)。三組CBR患者均以疼痛輕度減輕為主,其中部分患者止痛藥物劑量減少50%以上。具體如下:G組5例CBR患者含有疼痛強度減輕3例、止痛藥物50%減量1例、KPS改善1例、體重增加1例;GM組15例患者含有疼痛強度減輕9例、止痛藥物減量5例、KPS改善5例、體重增加4例;GS組16例含有疼痛強度減輕9例、止痛藥物減量5例、KPS改善7例、體重增加5例。

    2.2不良反應所有患者均未出現(xiàn)因嚴重不良反應而終止治療,全組無化療相關死亡。不良反應主要為白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能損害、末梢神經(jīng)損害、皮疹等。聯(lián)合化療組的血液學毒性和惡心嘔吐發(fā)生率高于G組;另外,GM組的末梢神經(jīng)損害發(fā)生率較高,GS組的皮疹發(fā)生率較高,但差異均不顯著(P>0.05)(表2)。

    2.3生存隨訪所有患者均進行生存隨訪,三組生存患者的中位PFS、中位OS見表1。三組比較,無論中位PFS,還是中位OS,GM組和GS組均明顯長于G組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0167),但GM組和GS組比較,雖后者略顯優(yōu)勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.0167)(表1)。三組患者的PFS、OS曲線亦顯示GM、GS組明顯優(yōu)于G組(圖1、2)。

    表1 三組療效比較

    表2 三組不良反應比較[例(%)]

    3討論

    胰腺癌是惡性程度高、預后差的腫瘤,化療為晚期胰腺癌的主要治療方法,吉西他濱單藥曾被推薦為一線首選用藥,其中位生存時間為6.7月[4]。隨后,國外進行了多項基于吉西他濱聯(lián)合其他細胞毒性藥物或靶向藥物的臨床研究,其中吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、或替吉奧、或白蛋白結合型紫杉醇等方案在有效率和生存期上獲得了明顯的生存優(yōu)勢外[5-9]。其中吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案的無疾病進展時間5.8個月、中位生存期9.0個月,而調(diào)整后的吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案可以進一步提高中位生存期至15個月[7];吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案的無疾病進展時間5.7個月、中位生存期9.4~10.1個月[9-10],兩種聯(lián)合方案均明顯優(yōu)于吉西他濱單藥。雖然,氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑的方案(FOLFIRINOX方案)的無疾病進展時間6.4個月、中位生存期11.1個月,明顯優(yōu)于吉西他濱單藥,但這一方案要求患者具備良好的體能狀態(tài)[10]。國內(nèi)的學者也認為,與吉西他濱單藥相比,吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧一線治療晚期胰腺癌,能夠明顯延長PFS和OS,且毒副反應可以耐受[11-12]。故目前國內(nèi)外學者多推薦吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱聯(lián)合替吉奧作為一線方案用于晚期胰腺癌的治療。然而,國內(nèi)有學者小樣本報道吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胰腺癌的中位生存期僅為4.6月[13],與上述相差較大,具體原因尚不清楚。

    本組為一項真實臨床背景下的臨床研究,將所有患者分為三組,類似的研究很少有報道。本組研究結果表明三種化療方案用于治療晚期胰腺癌,GM方案和GS方案在中位PFS、中位OS方面均明顯優(yōu)于吉西他濱單藥,與國外報道的隨機臨床研究結果基本類似[7-9]。在本組研究中,GS組患者的中位OS為10.3個月,雖略優(yōu)于GM方案,但二者OS無顯著性差異。三種方案均可使患者臨床獲益,GM組和GS組明顯優(yōu)于單藥G組,具體表現(xiàn)為疼痛減輕、體能狀態(tài)改善,但本組研究結果未取得統(tǒng)計學意義,可能與樣本量少有關。在不良反應方面,本組研究顯示GM組和GS組更容易出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ度白細胞減少和血小板減少,但是未出現(xiàn)嚴重感染、出血等并發(fā)癥,經(jīng)治療后恢復正常。GM組的神經(jīng)毒性發(fā)生率較高。GS組的皮疹發(fā)生率較高,有3例患者出現(xiàn)輕度腹瀉,予對癥處理后癥狀緩解,均未影響化療進程。本組研究的不良反應與國內(nèi)外相關研究結果相似[7-9,11-12]。本組結果顯示三種方案用于晚期胰腺癌均具有很好的安全性。故上述結果支持GS方案與GM方案均可作為晚期胰腺癌化療的首選方案。

    由于我們的觀察資料來自真實臨床背景下,不是隨機對照研究,但為連續(xù)性病例。進行三組比較分析后發(fā)現(xiàn),不但我們的觀察結果與其他研究結果具有很好的一致性,而且可以更加直觀地比較三種方案的差異。另外,在目前缺乏GM方案與GS方案隨機對比臨床研究的情況下,我們對GM方案與GS方案進行了很好的對比分析,顯示二種方案在晚期胰腺癌一線治療上無明顯差異。由于本研究是真實背景下的臨床觀察,我們認為本研究結果不但能更好地反映臨床實際工作,而且這樣的分組對比研究可能更具實際意義,可很好地指導臨床用藥。總之,本研究表明GM方案和GS方案均可作為晚期胰腺癌的首選治療。不足的是,本研究為單中心開放式研究,故進一步的證據(jù)支持需要臨床擴大樣本量研究或進行三組隨機對照臨床試驗。

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    Comparison between gemcitabine plus oxaliplatin or S-1 and single-

    agent gemcitabine in the treatment of advanced pancreatic cancer

    CHEN Ju-xiang1, ZHOU Hong-xuan1, MA Lan2, et al

    (1.DepartmentofOncology,LiyangPeople’sHospital,Liyang,Jiangsu213300,China;2.Departmentof

    Oncology,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing,Jiangsu210029,China)

    Abstract:ObjectiveTo compare the efficacy and adverse reactions of gemcitabine plus oxaliplatin or S-1 with single-agent gemcitabine in the treatment of advanced pancreatic cancer in a real clinical setting. Methods87 patients were divided into three groups. Twenty-three cases were included in single-agent gemcitabine group (G group), and they were treated with gemcitabine 1 000 mg·m-2for a 30-minute infusion on days 1 and 8. Thirty-three cases were included in gemcitabine plus oxaliplatin group (GM group), which were given oxaliplatin 130mg·m-2in the first day on the basis of the G Group. The rest 31 cases were included in gemcitabine plus S-1 capsules group (GS group), which were given S-1 capsules 80/100/120 mg·d-1, twice a day on days 1~14 on the basis of the G Group. Three groups were repeated every 21 days. Assessment was done after every 2~3 cycles. ResultsAmong the three groups, the total effective rates (RR), disease control rates (DCR) and clinical benefit response rates (CBR) were not statistically significant (P> 0.0167). The median PFS and median OS in GM group and GS group were significantly higher than the G group (P<0.0167). Between GM group and GS group, although the latter was slightly better, but the difference had no statistical significance (P>0.0167). The main adverse reactions of the three groups were hematologic and gastrointestinal toxicities. The incidences of peripheral nerve damage and skin rashes in the combined chemotherapy group were slightly higher than those in the single-agent chemotherapy group, but the differences were not significant (P>0.05). ConclusionsIn a real clinical setting, compared with the single-agent gemcitabine, GM and GS regimens can achieve better survival time in the treatment of advanced pancreatic cancer, and adverse reactions can be tolerated. Both GM and GS regimens can be used as the first-line regimen.

    Key words:gemcitabine;oxaliplatin;S-1;advanced pancreatic cancer

    (收稿日期:2014-05-15,修回日期:2014-07-04)

    doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.051

    通信作者:劉連科,男,副主任醫(yī)師,研究方向:消化道腫瘤內(nèi)科治療,

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