中國年輕女性乳腺癌臨床及病理特征的Meta分析＊

王 婷，廖登輝，王亞冬，甘 霖，閔 捷，曾 真，呂 鋼

（重慶市中醫(yī)院乳腺甲狀腺科 400021）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)年齡在40～50歲，年輕乳腺癌（≤35歲）發(fā)病率相對(duì)較低，但近年來呈現(xiàn)增多趨勢(shì)。大量研究證實(shí)乳腺癌在年輕患者中具有不同的特點(diǎn)，而且更容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡，預(yù)后較差。到目前為止，國內(nèi)有關(guān)年輕乳腺癌患者的臨床特點(diǎn)、病理特征的研究報(bào)道樣本量有限、資料孤立、結(jié)論不一致。因此，本研究利用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)年輕乳腺癌的臨床和病理資料與中老年乳腺癌進(jìn)行對(duì)比，探討年輕乳腺癌獨(dú)特的臨床及病理特征，從而為本病的早期預(yù)防、診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 建庫至2014年6月國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的關(guān)于年輕乳腺癌與中老年乳腺癌患者臨床與病理特征的臨床病例系列研究，以網(wǎng)絡(luò)檢索為主要檢索方法，主要包括：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索式采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)和循證醫(yī)學(xué)推薦的檢索式，經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)、對(duì)比、修改后確定最終檢索策略。盡可能全面地收集有關(guān)本研究的文獻(xiàn)，并根據(jù)本研究目的對(duì)其進(jìn)行篩選。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：國內(nèi)已公開發(fā)表的臨床病例系列研究；（2）研究對(duì)象：所有病例均經(jīng)病理明確診斷為乳腺癌，所有文獻(xiàn)均比較同時(shí)期內(nèi)年輕組（≤35 歲）及中老年組（＞35歲）乳腺癌患者的臨床特點(diǎn)和（或）病理特點(diǎn)；（3）對(duì)于重復(fù)發(fā)表或資料雷同的研究只納入其中質(zhì)量最好的研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無年輕組及中老年組對(duì)照的回顧性研究；（2）原始文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理（如研究對(duì)象數(shù)據(jù)不全）；（3）重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量較差等無法利用的文獻(xiàn)；（4）指標(biāo)描述不明確無法統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)；（5）綜述和摘要。

表1 異質(zhì)性檢驗(yàn)和Meta分析結(jié)果

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 病例系列研究文獻(xiàn)的質(zhì)量可按照英國國立臨床優(yōu)化研究所推薦的對(duì)病例系列研究的質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)（總分為8分）。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，并從排除的文獻(xiàn)中隨機(jī)抽取10%進(jìn)行全文閱讀，檢查一致率為100%。閱讀全文進(jìn)行二次篩選，最終根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)決定文獻(xiàn)是否被納入。從納入文獻(xiàn)中提取的信息包括：編號(hào)、題目、作者、發(fā)表年份、出處、樣本大小及主要的臨床病理特征等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Stata12.0進(jìn)行各項(xiàng)納入研究數(shù)據(jù)的Meta分析。按α＝0.1 檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，采用Q檢驗(yàn)和I2進(jìn)行不同納入研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.1，I2＞50%表明存在異質(zhì)性），同質(zhì)性和異質(zhì)性資料分別用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算合并OR值及其95%CI。采用敏感性分析，通過選擇不同模型比較效應(yīng)合并值點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)的差異；采用失安全系數(shù)（NR）法評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)制訂的檢索策略進(jìn)行電子檢索，共檢索相關(guān)文獻(xiàn)532篇。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的及重復(fù)的文獻(xiàn)479篇。閱讀剩余53篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，根據(jù)預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)31篇，其中研究的特征包括有“誤診率”［1-3］和“家族史”［4-6］各3篇，“腫塊小于或等于2cm”10篇［7-16］，“臨床0～Ⅱ期或Ⅰ～Ⅱ期”20篇［1-5，7-8，11-14，16-23］，“病理類型為浸潤性癌”11篇［2-5，8，11，13，17，20-21，24］，“組織學(xué)Ⅲ級(jí)”11篇［4-5，8，12-13，16，24-28］，“淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽 性”28篇［1-5，9-23，26-31］。根據(jù)病例系列研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)原則，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中7 分文獻(xiàn)13 篇，6 分12篇，5分5篇，4分1篇。

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)和Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示“誤診率”、“病理類型為浸潤性癌”這兩個(gè)特征同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；“家族史”、“腫塊小于或等于2cm”、“臨床0～Ⅱ期或Ⅰ～Ⅱ期”、“組織學(xué)Ⅲ級(jí)”、“淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性”存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并效應(yīng)量結(jié)果表明，年輕乳腺癌患者中“誤診率”、“病理類型為浸潤性癌”、“組織學(xué)Ⅲ級(jí)”和“淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性”的發(fā)生比例均高于中老年乳腺癌，而“臨床0～Ⅱ期或Ⅰ～Ⅱ期”的比例均低于中老年乳腺癌，兩組在“家族史”和“腫塊小于或等于2cm”的患者比例上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.3 敏感性分析和發(fā)表性偏倚評(píng)估 采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)其合并OR值及95%CI，結(jié)果非常接近，表明本研究的合并結(jié)果基本可靠。采用失安全系數(shù)（NR）法評(píng)估發(fā)表偏倚，NR 值均較大，說明發(fā)表性偏倚的影響程度較小，結(jié)論較為可靠，見表2。

表2 Meta分析的敏感性分析和發(fā)表性偏倚

3 討 論

與其他大多數(shù)國家一樣，乳腺癌也成為了中國女性最常見的癌癥，截至2008年，中國總計(jì)169 452 例新發(fā)浸潤性乳腺癌，44908例死于乳腺癌，分別占到全世界的12.2% 和9.6%［32］；與西方國家不同的是，在中國，診斷為乳腺癌的平均年齡為45～55歲，比西方女性更加年輕。年輕乳腺癌患者的逐年增加，主要?dú)w因于環(huán)境因素的改變、高蛋白和高脂肪飲食攝入量的增加以及動(dòng)物激素對(duì)人類產(chǎn)生的不良反應(yīng)有關(guān)。通常認(rèn)為年輕是乳腺癌的重要不良預(yù)后因素之一，乳腺癌在年輕患者中具有不同的特點(diǎn)。因此，掌握年輕乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)對(duì)后續(xù)治療和隨訪極其重要。

Meta分析是1976年由Glass最早提出的，是通過科學(xué)、系統(tǒng)的方法對(duì)一系列目的相同的單個(gè)獨(dú)立研究進(jìn)行綜合評(píng)估，可提高原結(jié)果的檢驗(yàn)效能，并彌補(bǔ)單個(gè)研究的局限性，改善效應(yīng)估計(jì)。由敏感性分析和發(fā)表性偏倚評(píng)估結(jié)果可以看出，本Meta分析結(jié)果的結(jié)論較為可靠，因此，與單個(gè)研究相比，本研究結(jié)果更能從人群總體上概括我國年輕女性乳腺癌的臨床病理特征。

本次研究綜合分析表明，與中老年乳腺癌患者相比，我國年輕女性乳腺癌具有以下特點(diǎn)：（1）誤診率高。本研究結(jié)果顯示，若年輕女性發(fā)生乳腺癌，其被誤診的概率約是中老年患者的6倍多。主要原因可能是年輕乳腺癌的臨床表現(xiàn)多樣，癥狀不典型，還往往合并乳腺增生或乳腺纖維瘤等良性疾病，而且有效的檢查手段的缺乏也限制了對(duì)其的早期診斷。（2）臨床分期晚。由于忙于工作、害羞、自身重視度不夠及宣傳教育不足等諸多原因，年輕乳腺癌患者自發(fā)現(xiàn)乳房病變到首次就診的時(shí)間較長，如有研究顯示年輕乳腺癌就診時(shí)間平均為71d，而對(duì)照組平均為35d，因此，年輕女性診斷為乳腺癌時(shí)呈現(xiàn)更多的是局部晚期（僅33.95%為臨床0～Ⅰ期或Ⅰ～Ⅱ期）。（3）生物學(xué)行為差。長期以來，學(xué)者們都在努力尋找能預(yù)測(cè)年輕乳腺癌預(yù)后的特異性指標(biāo)，目前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為年輕乳腺癌預(yù)后不良與其具有侵襲性的生物學(xué)行為相關(guān)。本研究結(jié)果表明，與中老年乳腺癌相比，年輕乳腺癌患者具有“三高 特征”，即浸潤性癌比例高（92.90%，877／944），組織學(xué)Ⅲ級(jí)比例高（31.25%，429／1 373），淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的比例高（61.44%，1 410／2 295），這可能是年輕乳腺癌患者預(yù)后差的重要原因。此外，既往有研究表明年輕乳腺癌常有乳腺癌或卵巢癌家族史，但現(xiàn)有研究顯示與中老年患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與納入研究的文獻(xiàn)數(shù)較少有關(guān)。

目前認(rèn)為，能有效提高乳腺癌生存率和降低病死率的關(guān)鍵因素在于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，而不僅僅是治療手段。因此，盡管小于或等于35歲不是乳腺癌的高發(fā)年齡，但因其極易誤診誤治、生物學(xué)行為更具侵襲性，提示醫(yī)患雙方均應(yīng)提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)，改變“乳腺癌是老年疾病”這一觀念，對(duì)年輕女性，要提倡經(jīng)常性的乳房自我檢查，發(fā)現(xiàn)乳房不適時(shí)還要定期?？茩z查，對(duì)臨床醫(yī)生，在檢查和診斷年輕女性的乳腺疾病時(shí)要提高警惕性，盡可能做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷。

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