毛晨梅，楊夢(mèng)婕

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，蘇州 215003

5歲以下兒童支氣管哮喘的診治與管理

毛晨梅，楊夢(mèng)婕

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，蘇州 215003

兒童支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱兒童哮喘）是近年來十分引人關(guān)注的全球公共健康問題，也是兒童最常見的慢性疾病，嚴(yán)重影響著兒童健康和生長(zhǎng)發(fā)育。從1995年起，世界衛(wèi)生組織（WHO）及美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）共同組織專家撰寫《全球哮喘防治創(chuàng)議》（GINA），并不斷更新哮喘治療與控制觀念。2008年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制訂了兒童支氣管哮喘的診療指南，為臨床工作提供了循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)和指導(dǎo)意見。雖然不同年齡哮喘的基本病理生理變化相似，但在疾病的診斷手段、嚴(yán)重度的評(píng)估、對(duì)不同藥物的治療反應(yīng)等方面有明顯的不同。特別是針對(duì)5歲以下兒童哮喘的診斷、藥物有效性和安全性評(píng)估及給藥方法等方面存在的困難，2006 GINA根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，列出專門章節(jié)對(duì)5歲以下兒童的哮喘進(jìn)行了較詳細(xì)的闡述。

1 定義

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制訂的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南對(duì)于哮喘的定義為[1]：支氣管哮喘是由多種細(xì)胞，包括炎性細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞（氣道平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。但是，在5歲及5歲以下兒童，除了哮喘的癥狀為非特異性這個(gè)普遍的特點(diǎn)外，哮喘癥狀的多變性在這一年齡段更為突出。另外，在這一年齡段也難以客觀評(píng)價(jià)氣流受限和氣道炎癥。正因?yàn)榇耍瑸榱擞兄谠谀暧變和缙谠\斷哮喘，建議在應(yīng)用哮喘的定義時(shí)，以癥狀描述為主，并應(yīng)強(qiáng)調(diào)喘息的表型具有多變的特征[2]。

2 流行病學(xué)資料

兒童哮喘的患病率在近20年來以驚人的速度增長(zhǎng)。兒童的患病率在不同人群在1.6%～36.8%范圍[3]。不同的人群患病率差異很大?；疾÷首罡叩膰?guó)家是澳大利亞、新西蘭和英國(guó)。最低的國(guó)家是印度尼西、東歐、希臘、中國(guó)、印度和埃塞俄比亞。中國(guó)0歲～14歲兒童的發(fā)病率由1990年的0.91%增長(zhǎng)到2000年的1.50%。很幸運(yùn)，兒童哮喘的死亡率不高，0歲～4歲和哮喘相關(guān)的病死率為7.9/10000；5歲～14歲和哮喘相關(guān)的病死率為6.3/10000，但較1980年增長(zhǎng)50%。2002年MMWR報(bào)道美國(guó)兒童哮喘比成人哮喘花費(fèi)更多醫(yī)療資源。1997年0～14歲哮喘兒童占整個(gè)哮喘人群就診的33%。全國(guó)兒童哮喘急診花費(fèi)為$1.57億、住院花費(fèi)為$6.69億。兒童哮喘的失學(xué)較成人缺工高48%[8]。

3 病因及臨床表現(xiàn)

哮喘有其臨床、病理生理及病理學(xué)特征。它的主要的臨床表現(xiàn)是發(fā)作性的氣促、特別是夜間，并常伴有咳嗽，通過胸部聽診常可以聽到哮鳴音；其主要的病理生理表現(xiàn)是呼氣性的氣道阻塞；其主要的病理學(xué)變化是氣道炎癥，有時(shí)伴有氣道結(jié)構(gòu)改變。哮喘的病因十分復(fù)雜，目前還不清楚。許多哮喘在早期就有原因，其能很好預(yù)計(jì)可能持續(xù)到成人，它們是：早年起病、對(duì)屋塵螨過敏（在環(huán)境中廣泛存在）、肺功能的下降、兒童時(shí)期氣道反應(yīng)性增高（Bronchial Hyperre-sponsiveness，BHR）[4]。哮喘有很強(qiáng)的遺傳易感性，這些支持近30年哮喘患病率增加是由于人群的基因改變引起的。也就是說環(huán)境的改變作用于已經(jīng)有預(yù)先存在的敏感基因引起的。哮喘的病理變化有兩個(gè)主要因素導(dǎo)致氣道阻塞：氣道炎癥和氣道重塑 （Airway remodel-ing）（氣道壁結(jié)構(gòu)的改變），二個(gè)因素都可以引起氣道反應(yīng)性增高。到目前為止，許多研究集中在基因?qū)W和早期過敏原的暴露而引起的氣道炎癥。不少研究認(rèn)為氣道炎癥是引起重塑和氣道高反應(yīng)性的主要原因。目前還不清楚基因和環(huán)境因素能否不依賴于過敏反應(yīng)而引起氣道高反應(yīng)性[5]。有研究表明在生后4周檢測(cè)到氣道高反應(yīng)性，其可以預(yù)測(cè)在6歲時(shí)會(huì)發(fā)生哮喘，而不依賴過敏反應(yīng)[6]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于5歲及以下兒童哮喘的診斷主要基于臨床癥狀的評(píng)估和體格檢查。有以下癥狀時(shí)高度提示哮喘的診斷：多于每月1次的頻繁發(fā)作性喘息，活動(dòng)誘發(fā)的咳嗽或喘息，非病毒感染導(dǎo)致的間歇性夜間咳嗽或夜間覺醒，無季節(jié)變化的喘息和喘息癥狀持續(xù)至3歲以后。

嬰幼兒哮喘的臨床特征為：發(fā)作性的氣急、喘息、咳嗽和胸悶，但臨床癥狀往往不典型，故此年齡組兒童常用的確定哮喘診斷方法是速效支氣管舒張劑和吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）的試驗(yàn)性治療，如治療時(shí)臨床癥狀顯著改善，而停藥后癥狀重現(xiàn)或加重，支持哮喘的診斷。ICS試驗(yàn)性治療的顯效時(shí)問一般出現(xiàn)在連續(xù)用藥2周后，目前試驗(yàn)性治療的推薦方法為每天吸人中等劑量ICS[7]。如連續(xù)使用ICS 6～8周癥狀仍未得到滿意控制，必須對(duì)哮喘的診斷和嚴(yán)重度重新評(píng)估。

GINA特別強(qiáng)調(diào)年齡越小，因其他原因?qū)е麓⒌臋C(jī)會(huì)越大。因此嬰幼兒反復(fù)喘息還必須排除一些其它疾病，包括慢性鼻-鼻竇炎、胃食管反流、反復(fù)下呼吸道病毒感染、支氣管肺發(fā)育不良、結(jié)核、先天性氣道畸形（如氣道狹窄和氣道軟化癥等）、異物吸入、原發(fā)性纖毛不動(dòng)綜合征、免疫缺陷和先天性心臟病等。

GINA重申了肺功能檢測(cè)在哮喘診斷和監(jiān)測(cè)中的重要地位，測(cè)定氣流受限的嚴(yán)重度、可逆性和變異率有助于疾病的診斷和病情的評(píng)估，認(rèn)為氣道反應(yīng)性的測(cè)定對(duì)哮喘診斷的敏感性很強(qiáng)，特異性較差。同時(shí)指出，肺功能檢測(cè)在幼齡兒童并不可靠，氣道反應(yīng)性測(cè)定也很難在此年齡兒童進(jìn)行。雖然已有一些關(guān)于非創(chuàng)傷性的氣道炎癥標(biāo)記物測(cè)定在嬰幼兒哮喘中應(yīng)用的研究，但結(jié)果并不一致，臨床意義尚未確立，不推薦在幼齡兒童中將這些檢查作為哮喘的常規(guī)監(jiān)測(cè)手段。4～5歲的兒童可以教會(huì)其使用峰流速儀，但必須由家長(zhǎng)輔助以保證正確使用。

對(duì)于哮喘兒童，過敏原的測(cè)定有助于識(shí)別導(dǎo)致哮喘的危險(xiǎn)因素，并有利于對(duì)病人進(jìn)行環(huán)境控制策略的推薦，但不能僅僅依據(jù)總IgE升高而確定為過敏狀態(tài)。

5 臨床類型

在嬰幼兒期，發(fā)作性的喘息和咳嗽是常見的臨床癥狀，但并非所有的嬰幼兒喘息都是哮喘。2006版GINA將5歲及以下兒童的喘息分成了如下3種類型。（1）早期一過性喘息：主要見于早產(chǎn)兒和父母吸煙者，大多數(shù)病人在生后3歲之內(nèi)喘息消失。研究表明，早產(chǎn)與哮喘關(guān)系密切[8]，而低體重的小于胎齡兒并不增加發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)度，提示肺發(fā)育的不成熟是早產(chǎn)兒發(fā)生喘息的原因，這種影響甚至可以延續(xù)到5歲[9]。父母吸煙，特別是母親妊娠期吸煙，可以明顯影響子代生命早期肺的發(fā)育，進(jìn)而可能導(dǎo)致嬰兒早期發(fā)生喘息，生后母乳喂養(yǎng)可以降低環(huán)境煙霧導(dǎo)致嬰兒喘息的不良影響[10]。（2）早期起病的持續(xù)性喘息（指3歲前起?。哼@些病人臨床表現(xiàn)為典型的與急性呼吸道病毒感染相關(guān)的反復(fù)喘息，本人無過敏癥，也無家族過敏性疾病史。隨著年齡的增長(zhǎng)，呼吸道感染的發(fā)生率下降，喘息發(fā)作的頻度可能有所減少，但反復(fù)喘息的癥狀一般持續(xù)至學(xué)齡期，有相當(dāng)部分的病人在12歲時(shí)仍然有癥狀。（3）遲發(fā)性喘息/哮喘：這些兒童的哮喘癥狀通常持續(xù)到兒童期直至成人，患者具有典型的過敏癥背景，如過敏原皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性或血清學(xué)檢查提示有特異性IgE的增高?；颊叨喟橛袧裾?，氣道有典型的哮喘病理學(xué)特征。大多數(shù)病人的喘息發(fā)作與一種或多種過敏原及其他誘發(fā)因素相關(guān)。

6 病情評(píng)估

哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)能有效地用于預(yù)測(cè)3歲內(nèi)喘息兒童發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險(xiǎn)性。哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)：在過去1年喘息≥4次，具有1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素或2項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素。主要危險(xiǎn)因素包括：（1）父母有哮喘病史；（2）經(jīng)醫(yī)生診斷為特應(yīng)性皮炎；（3）有吸入變應(yīng)原致敏的依據(jù)。次要危險(xiǎn)因素包括：（1）有食物變應(yīng)原致敏的依據(jù)；（2）外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥4%；（3）與感冒無關(guān)的喘息。如哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陽(yáng)性，建議按哮喘規(guī)范治療。盡管存在過度治療的可能性，但與使用抗生素相比，抗哮喘藥物治療能明顯減輕學(xué)齡前兒童喘息發(fā)作的嚴(yán)重程度和縮短喘息時(shí)間。因此，對(duì)于反復(fù)喘息而抗生素治療無效的學(xué)齡前兒童建議使用抗哮喘藥物診斷性治療2～6周后進(jìn)行再評(píng)估。必須強(qiáng)調(diào)，學(xué)齡前喘息兒童大部分預(yù)后良好，其哮喘樣癥狀隨年齡增長(zhǎng)可能自然緩解。因此，對(duì)這些患兒必須定期（3～6個(gè)月）重新評(píng)估以判斷是否需要繼續(xù)抗哮喘治療。

病情嚴(yán)重程度分級(jí)主要用于初次診斷和既往雖被診斷但尚未按哮喘規(guī)范治療的患兒，作為制定起始治療方案級(jí)別的依據(jù)，見表1。

表1 5歲以下兒童哮喘嚴(yán)重程度的分級(jí)[5]

哮喘控制水平分級(jí)用于評(píng)估已規(guī)范治療的哮喘患兒是否達(dá)到哮喘治療目標(biāo)及指導(dǎo)治療方案的調(diào)整以達(dá)到并維持哮喘控制。以哮喘控制水平為主導(dǎo)的哮喘長(zhǎng)期治療方案可使患者得到更充分的治療，使大多數(shù)哮喘患者達(dá)到臨床控制，見表2。

表2 15歲以下兒童哮喘控制水平分級(jí)[11]

7 治療方案

7.1 急性加重期的治療

急性加重期的治療主要根據(jù)急性發(fā)作的嚴(yán)重程度及對(duì)初始治療措施的反應(yīng)，在原基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療。急性加重的早期癥狀可能包括以下任何之一：喘息和呼吸急促增加、咳嗽增加尤其是夜問咳嗽、疲勞或運(yùn)動(dòng)耐受力降低、日間活動(dòng)包括喂養(yǎng)受到影響、對(duì)緩解類藥物的反應(yīng)差。以上呼吸道癥狀通常是哮喘急性加重發(fā)作的先兆。5歲以下兒童哮喘初始評(píng)估見表3；其提示住院指征見表4；其急性嚴(yán)重狀態(tài)的初始管理見表5。

表3 5歲以下兒童急性哮喘初始評(píng)估[11]

表4 提示立即收住院的指征[11]

7.2 慢性持續(xù)期的治療

哮喘治療的目的是達(dá)到和維持長(zhǎng)期控制，但要注意治療的安全性，避免可能的藥物不良反應(yīng)，并權(quán)衡為達(dá)到治療目的所需的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。以下主要闡述長(zhǎng)期癥狀控制治療。哮喘病人方案的制訂是根據(jù)其病情目前的控制情況和此前的治療情況而訂。由評(píng)定哮喘的控制——治療達(dá)到控制——監(jiān)視維持控制的循環(huán)。如果是初治患者建議由臺(tái)階2開始，如果不能控制，可以上臺(tái)階直至控制。部分急性發(fā)作嚴(yán)重者可由臺(tái)階3開始。嬰幼兒一般都由臺(tái)階2開始，見圖1。GI-NA 2009年版首次針對(duì)5歲以下兒童制定了哮喘治療方案，見圖2。

7.2.1 控制藥物 ①吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）：ICS是哮喘治療的最有效藥物，適用于任何年齡的哮喘患者?！?歲兒童ICS治療效果與年長(zhǎng)兒相似，但是量效關(guān)系的研究尚不充分。ICS治療效應(yīng)可能與吸入器的選擇和兒童正確使用吸入器的能力有關(guān)，如使用儲(chǔ)霧罐，每天吸入≤400 μg的布地奈德，或相當(dāng)量的其他吸入激素對(duì)于大多數(shù)患兒可達(dá)到最大的治療效應(yīng)。ICS并不能導(dǎo)致哮喘的根治，治療停止后癥狀可能會(huì)重現(xiàn)。兒童間隙使用全身激素或吸入激素對(duì)間隙性病毒

誘發(fā)性喘息的臨床有效性仍有爭(zhēng)議，在一些年長(zhǎng)兒的研究中顯示有一些作用，但一項(xiàng)對(duì)年幼兒童的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)喘息癥狀并無療效。尚無證據(jù)支持使用低維持劑量ICS對(duì)兒童一過性的早期喘息有預(yù)防作用。②白三烯調(diào)節(jié)劑：白三烯調(diào)節(jié)劑可部分預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管痙攣。作為聯(lián)合治療，白三烯調(diào)節(jié)劑可改善使用低劑量ICS癥狀控制不佳患者的癥狀。白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療的療效已在2歲以上兒童中得到證實(shí)，在2～5歲有間隙性哮喘病史的兒童中，白三烯調(diào)節(jié)劑降低了病毒誘發(fā)性哮喘的急性發(fā)作，兒童使用白三烯調(diào)節(jié)劑未顯示有安全性問題。③茶堿：在年長(zhǎng)兒，茶堿單藥或聯(lián)合ICS治療有助于改善哮喘的癥狀，少數(shù)幾項(xiàng)對(duì)≤5歲兒童的研究提示，茶堿具有一定臨床療效。但是茶堿的療效不如低劑量ICS，而不良反應(yīng)卻更顯著。④其他控制治療藥物：吸入型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）或聯(lián)合制劑尚未在≤5歲兒童中進(jìn)行充分的研究。近期資料顯示，在少部分個(gè)體中，哮喘死亡可能與使用LABA有關(guān)，因此必須強(qiáng)調(diào)絕不能將LABA作為單藥治療，只能在使用適量ICS時(shí)作為聯(lián)合治療使用。在此年齡組兒童中使用色甘酸鈉的研究極有限，且大多數(shù)結(jié)果是負(fù)面的。考慮到長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)，兒童哮喘時(shí)口服激素的使用僅限用于嚴(yán)重急性發(fā)作，不論是病毒誘發(fā)性或其他原因所致。

表5 5歲以下兒童急性嚴(yán)重哮喘的初始管理[11]

圖1 5歲以下兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案[5]

圖2 5歲以下兒童哮喘治療方案[2]

7.2.2 緩解藥物 速效β2受體激動(dòng)劑是目前最有效的支氣管舒張劑，是所有年齡兒童急性哮喘的首選治療藥物。吸入速效β2受體激動(dòng)劑可預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管痙攣，而全身使用并無此保護(hù)作用。口服速效β2受體激動(dòng)劑主要用于使用吸入治療有困難的幼齡兒童。

吸入療法是任何年齡兒童哮喘治療的基本給藥手段，但不同的年齡應(yīng)使用不同的吸入裝置。5歲及5歲以下兒童哮喘首選的藥物吸入裝置是壓力定量吸入劑和帶閥門的儲(chǔ)霧罐，見表6。

表6 兒童吸入裝置的選擇[16]

8 哮喘管理

8.1 建立醫(yī)生與患者及家屬間的伙伴關(guān)系

以醫(yī)院?？崎T診為基礎(chǔ)，建立哮喘之家、哮喘俱樂部、哮喘聯(lián)誼會(huì)等組織，與患者及家屬建立伙伴關(guān)系，并使其對(duì)哮喘防治有一個(gè)正確、全面的認(rèn)識(shí)和良好的依從性，堅(jiān)持治療，有問題及時(shí)溝通。

8.2 確定并減少與危險(xiǎn)因素接觸

許多危險(xiǎn)因素可引起哮喘急性加重，被稱為“觸發(fā)因素”，包括變應(yīng)原、病毒感染、污染物、煙草煙霧及藥物等。通過臨床變應(yīng)原測(cè)定及家長(zhǎng)的日常生活觀察尋找變應(yīng)原，盡可能避免或減少接觸危險(xiǎn)因素，以預(yù)防哮喘發(fā)病和癥狀加重。減少患者對(duì)危險(xiǎn)因素的接觸，能改善哮喘控制并減少治療藥物需求量。

8.3 建立哮喘?？撇v

建立哮喘患兒檔案、制定長(zhǎng)期防治計(jì)劃。定期（1～3個(gè)月）隨訪。隨訪內(nèi)容包括檢查哮喘日記，檢查吸藥技術(shù)是否正確，監(jiān)測(cè)肺功能。評(píng)估哮喘控制情況，維持用藥情況，指導(dǎo)治療。

8.4 評(píng)估、治療和監(jiān)測(cè)哮喘

哮喘控制評(píng)估的客觀手段是肺功能及PEF的測(cè)定。肺功能檢測(cè)在幼齡兒童并不可靠，氣道反應(yīng)性測(cè)定也很難在此年齡兒童進(jìn)行，非創(chuàng)傷性的氣道炎癥標(biāo)記物測(cè)定在嬰幼兒哮喘中應(yīng)用臨床意義尚未確立，不推薦在幼齡兒童中將這些檢查作為哮喘的常規(guī)監(jiān)測(cè)手段。4～5歲的兒童可以教會(huì)其使用峰流速儀，每天記錄哮喘日記，定期進(jìn)行兒童哮喘控制測(cè)試（C-ACT），見表7。4歲以下幼兒暫時(shí)只能根據(jù)癥狀判斷哮喘控制情況。

C-ACT是根據(jù)哮喘患兒近4周的臨床癥狀來評(píng)估哮喘控制情況的問卷量表。該問卷由7個(gè)問題組成，滿分27分，1～4題各有4個(gè)選項(xiàng)，由兒童單獨(dú)完成，5～7題各包含6個(gè)選項(xiàng)，由家長(zhǎng)完成，之后由醫(yī)生將各項(xiàng)得分相加算出總分。如果患兒總分≤19分，表明哮喘或許并沒有得到最妥善的控制；如果患兒得分≥20分，表明哮喘或許在控制之中。

在哮喘長(zhǎng)期管理治療過程中，盡可能采用客觀的評(píng)估哮喘控制的方法，連續(xù)監(jiān)測(cè)，提供可重復(fù)的評(píng)估指標(biāo)，從而調(diào)整治療方案，確定維持哮喘控制所需的最低治療級(jí)別，維持哮喘控制，降低醫(yī)療成本。

9 案例分析

張**，女，4y2m。一年前診斷為哮喘，有濕疹史，父有過敏性鼻炎史，半年前皮膚過敏源點(diǎn)刺結(jié)果：粉塵螨+++，屋塵螨+++。目前用藥輔舒酮，早晚各一噴，配合的儲(chǔ)霧罐為吉納儲(chǔ)霧罐。目前白天癥狀一周約3～4次，無夜間憋醒，每周使用萬托林約2～3次，活動(dòng)輕微受限。作為藥師，可以給患者怎樣的建議？

藥師評(píng)估患兒目前癥狀，處于哮喘輕度持續(xù)期，控制分級(jí)為部分控制，治療方案為第二級(jí)，藥師給出的建議為：

①檢查患兒吸藥方法。吉納儲(chǔ)霧罐為不發(fā)聲儲(chǔ)霧罐，不利于患兒吸藥方法的訓(xùn)練。建議其更換科卡WB08儲(chǔ)霧罐，待吸藥方法正確之后再觀察療效，排除吸藥技術(shù)的影響后再考慮治療方案是否升級(jí)。

②患兒螨蟲重度過敏，告知家長(zhǎng)控制居家環(huán)境盡量減少患兒與螨蟲接觸的機(jī)會(huì)。如家中避免擺放毛毯，布藝沙發(fā)等，不讓患兒玩毛絨玩具等。

表7 兒童哮喘控制評(píng)分（C-ACT評(píng)分）[17]

10 結(jié)論

哮喘是一種慢性疾病，若控制不佳會(huì)給患兒及其家庭帶來巨大的痛苦，影響其生活質(zhì)量。盡管目前尚無法治愈，但是可以通過規(guī)范化治療與管理使得哮喘得到良好控制。面對(duì)中國(guó)相對(duì)缺乏的醫(yī)療資源，藥劑師可以發(fā)揮自身價(jià)值，參與哮喘患兒的用藥宣教與疾病管理，最終承擔(dān)起指導(dǎo)患兒合理用藥以達(dá)到最好療效。

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毛晨梅，女，主任中藥師 E-mail:maocm68@163.com

2015-04-01

繼續(xù)教育編號(hào)：2015-02-04-3-3-J發(fā)布日期：2015-04-25截止日期：2016-02-25學(xué) 分：1分（3學(xué)時(shí)）

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