膿毒癥休克患者抗感染治療策略及用藥分析*

張秀紅，錢 俊

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院,無錫 214023

膿毒癥休克患者抗感染治療策略及用藥分析*

張秀紅，錢 俊

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院,無錫 214023

膿毒癥休克的抗感染治療策略包括控制感染源、早期有效的抗菌藥物治療、降階梯治療、目標(biāo)性治療及根據(jù)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)優(yōu)化抗菌藥物給藥方案。臨床藥師在重癥患者治療過程中應(yīng)發(fā)揮專業(yè)特長。本文結(jié)合1例膿毒癥休克合并急性腎功能不全患者的美羅培南給藥方案的調(diào)整為例，佐證藥師建議采用縮短給藥間隔以及兩步滴定法給藥，使治療取得良好效果，患者病情明顯好轉(zhuǎn)出院。

膿毒癥休克；抗感染治療；案例分析；臨床藥師

嚴(yán)重膿毒癥與膿毒癥休克是內(nèi)外科危重患者常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重膿毒癥患者病死率高達(dá)30%～60%，發(fā)病率為11%～15%，并且每年以1.5%的速度增加[1]。早期合理抗感染治療能極大地提高患者生存率，參照《2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南》[2]，綜合膿毒癥抗感染治療策略包括：①控制感染源：尋找感染源和早期清創(chuàng)引流是根本性的病因治療手段。診斷特定解剖部位的感染，要求在感染源出現(xiàn)后盡可能迅速作出診斷或排除，且盡可能在確診后12 h內(nèi)對(duì)感染灶進(jìn)行干預(yù)控制（1C級(jí)）。②早期有效的抗菌藥物治療：一旦確診，應(yīng)立即留取標(biāo)本，并在1 h內(nèi)靜脈給予抗菌藥物治療。早期使用廣譜抗菌藥物，依據(jù)膿毒癥可能感染灶，對(duì)所有可能的病原體（細(xì)菌和/或真菌、或病毒）給予一個(gè)或多個(gè)有效的、組織內(nèi)有足夠滲透濃度的藥物（1B級(jí)）。③降階梯治療：每天應(yīng)重新評(píng)估抗菌藥物治療方案，明確潛在降階梯可能（1B級(jí)）。④目標(biāo)性治療：根據(jù)微生物培養(yǎng)和藥敏臨床反應(yīng)來評(píng)估療效，判斷是否調(diào)整抗菌藥物，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)性治療。⑤根據(jù)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）/藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）特點(diǎn)，優(yōu)化抗菌藥物給藥方案：膿毒癥休克是一個(gè)復(fù)雜的臨床綜合征，其病理生理的變化影響抗菌藥物PK/PD的變化，因此在制定膿毒癥患者的給藥方案時(shí)須與危重患者潛在的病理生理學(xué)變化相適應(yīng)，才能優(yōu)化抗菌藥物治療，以提高膿毒癥的臨床治愈率?？咕幬颬K/PD理論的臨床應(yīng)用，可發(fā)揮臨床藥師的專長。本文結(jié)合1例膿毒癥休克合并急性腎功能不全患者使用美羅培南期間給藥方案的調(diào)整為例，進(jìn)行總結(jié)分析。

膿毒癥休克是嚴(yán)重感染，需給予充足劑量的抗菌藥物；而腎功能不全時(shí)為避免腎臟毒性，抗菌藥物劑量又需控制在適宜的范圍。如何在適宜的劑量范圍內(nèi)調(diào)整輸液方案，達(dá)到滿意的治療效果，這使得抗菌藥物的使用變得更為復(fù)雜。抗菌藥物療效與PK/PD有關(guān)，美羅培南為時(shí)間依賴性抗菌藥物，評(píng)價(jià)其療效的PK/PD指標(biāo)為血藥濃度超過細(xì)菌最低抑菌濃度 （minimum inhibitory concentration，MIC）的時(shí)間，即T＞MIC，延長輸注時(shí)間是增加T＞MIC的有效手段之一。Dulhunty JM等[3]在一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，比較了嚴(yán)重膿毒癥患者應(yīng)用美羅培南、哌拉西林他唑巴坦及替卡西林克拉維酸鉀持續(xù)輸注和間斷輸注的PK/PD，發(fā)現(xiàn)血藥濃度超過MIC的患者比例分別為82%和29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1 病史資料

患者男性，46歲，身高1.72 m，體重106 kg。因“腹脹、發(fā)熱3天，腹痛、腹瀉1天伴暈厥1次”入院。查體：T 40.2℃，P 155次/分，R 27次/分，BP 92/57 mmHg。神志清，精神萎靡，兩肺呼吸音粗，未聞及羅音，心率135次/分，節(jié)律齊，無雜音。上腹輕壓痛，無反跳痛，Murphy’s征陰性，腸鳴音不亢進(jìn)，移動(dòng)性濁音（-）。雙下肢無水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞9.2×109/L，中性細(xì)胞百分比94.5%，紅細(xì)胞4.3×1012/ L，血紅蛋白138 g·L-1，血小板43×109/L，血涂片見血小板大小不一，可見中性粒細(xì)胞核左移。腎功能：尿素氮11.0 mmol·L-1，肌酐358 μmol·L-1。胸腹部CT：膽囊結(jié)石，余未見明顯異常。入院診斷：膿毒癥休克，急性腎功能不全。

2 治療過程

患者入院后給予美羅培南0.5 g q8h聯(lián)合左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g qd抗感染、乳酸鈉林格注射液液體復(fù)蘇、烏司他丁抗炎等藥物治療，同時(shí)行連續(xù)性腎臟替代治療 （continuous renal replace-ment therapy，CRRT）。第2天：患者精神萎靡，體溫37.5℃，血常規(guī)：白細(xì)胞19.2×109/L，較入院時(shí)明顯升高，加用利奈唑胺抗感染。第3天：患者體溫36.2℃，血小板降至20×109/L，停用利奈唑胺，予重組人血小板生成素注射液升血小板，并停止CRRT治療。第4天：患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫最高38.4℃，醫(yī)師考慮抗感染療效欠佳，將美羅培南加量至1.0 g ivgtt q8h。第5天：患者體溫正常，炎癥指標(biāo)較前降低，白細(xì)胞14.0×109/L，中性細(xì)胞百分比69.8%，停用左氧氟沙星。腎功能：肌酐264 μmol·L-1，肌酐清除率為46.42 mL·min-1。臨床藥師查閱文獻(xiàn)資料，建議美羅培南用量用法調(diào)整為0.5 g靜脈泵入q6h，維持3 h，其中0.125 g/0.5 h、0.375 g/2.5 h；醫(yī)師采納。第6天：血培養(yǎng)：大腸埃希菌，ESBLs確診試驗(yàn)（+），美羅培南敏感，繼續(xù)予美羅培南抗感染治療。血常規(guī)：血小板99×109/L，停用重組人血小板生成素注射液。第9～13天患者體溫平穩(wěn)，炎癥指標(biāo)逐漸降低，血培養(yǎng)結(jié)果陰性。第17天：患者主訴無不適，炎癥指標(biāo)、腎功能基本恢復(fù)正常，病情明顯好轉(zhuǎn)，出院。

3 討 論

3.1 美羅培南的劑量調(diào)整

美羅培南為水溶性藥物，主要以原型經(jīng)腎排泄，說明書推薦對(duì)于肌酐清除率小于50 mL·min-1的腎功能不全患者，應(yīng)采取減少給藥劑量或延長給藥間隔等措施。根據(jù) 《桑福德抗微生物治療指南》（41版）[4]，肌酐清除率為30～50 mL·min-1時(shí)推薦美羅培南劑量為1g q12h。患者急性腎功能不全（第5天：肌酐264 μmol·L-1，肌酐清除率為46.4 mL·min-1），美羅培南劑量3 g·d-1可能會(huì)引起藥物蓄積，誘發(fā)癲癇、肝功能異常等相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，臨床藥師建議將美羅培南劑量調(diào)整為2 g·d-1。

3.2 美羅培南的輸注方法調(diào)整

3.2.1 美羅培南持續(xù)滴注的穩(wěn)定性 美羅培南藥物代謝半衰期短，為了達(dá)到最大的T＞MIC，有人提出了24 h持續(xù)點(diǎn)滴法[5]，從而最大限度地提高%T＞MIC的比值，但該藥在室溫下穩(wěn)定性較差，故此法在臨床的應(yīng)用受到限制。Berthoin等[6]對(duì)美羅培南穩(wěn)定性進(jìn)行考察，4%的美羅培南溶液在25℃室溫下隨時(shí)間的延長而分解增加，在37℃的環(huán)境下24 h分解超過50%，實(shí)驗(yàn)表明，美羅培南持續(xù)滴注4～6 h的給藥方案值得推薦。

3.2.2 美羅培南輸注方法的選擇 美羅培南傳統(tǒng)給藥方式為靜脈輸注30 min，可以在最短時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰濃度（Cmax）；而美羅培南藥物清除半衰期短，血藥濃度很快低于MIC值，使%T＞MIC的比值不高。

延長輸注法[7]，即把單次藥物以恒速在3 h內(nèi)輸注完，其延長了血藥濃度維持在抗菌藥物對(duì)致病菌的最低抑菌濃度以上的時(shí)間 （%T＞MIC）的比值。Dandekar等[8]在健康受試者中比較了美羅培南靜脈輸注30 min和3 h的PK/PD，發(fā)現(xiàn)在MIC為4 mg· L-1時(shí)，30 min輸注500 mg的%T＞MIC分別占給藥間隔的30%和58%；延長靜脈輸注時(shí)間至3 h，則% T＞MIC分別提高到43%和73%。

優(yōu)化兩步點(diǎn)滴法[9]，第一步，以恒速30 min內(nèi)把單次劑量中的一部分藥物快速滴注完，使血藥濃度盡快達(dá)到Cmax，使藥物快速產(chǎn)生殺菌效果；第二步，把單次劑量的剩余部分藥物以恒速在3～4 h內(nèi)持續(xù)緩慢滴注，使血藥濃度盡可能長時(shí)間維持在細(xì)菌MIC值之上，從而最大限度地發(fā)揮藥物的殺菌效果。

該患者膿毒癥休克，早期給予適當(dāng)和充足劑量的抗菌藥物是治療的關(guān)鍵，但3 h延長輸注法對(duì)重癥患者而言，因?yàn)槠浣档土薈max及延緩了達(dá)峰時(shí)間（Tmax），早期殺菌效果并不佳。但美羅培南優(yōu)化兩步點(diǎn)滴法中點(diǎn)滴模型不同，其PK/PD參數(shù)也可能存在差異。研究發(fā)現(xiàn)[10]，1 g美羅培南分別按0.25 g/0.5 h+ 0.75 g/2.5 h和0.5 g/0.5 h+0.5 g/2.5 h的點(diǎn)滴模型給藥，前者的%T＞MIC大于后者，在臨床上1 g劑量的美羅培南可以采用0.25 g/0.5 h+0.75 g/2.5 h的點(diǎn)滴方法抗感染。此時(shí)，兩步點(diǎn)滴法中第一步與第二步劑量比為1∶3。

另外，縮短給藥間隔也是提高美羅培南T＞MIC的策略之一。綜合考慮，臨床藥師建議美羅培南輸注方法調(diào)整為3 h優(yōu)化兩步點(diǎn)滴法，0.5 g靜脈泵入q6h，維持3 h，分別為0.125 g/0.5 h+0.375 g/2.5 h；既使藥物盡快達(dá)到Cmax，又使T＞MIC的延長時(shí)間基本不變。醫(yī)師采納藥師建議，治療取得良好效果，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，出院。

4 結(jié) 語

膿毒癥休克的抗感染治療策略包括控制感染源、早期有效的抗菌藥物治療、降階梯治療、目標(biāo)性治療及根據(jù)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)優(yōu)化抗菌藥物給藥方案。臨床藥師在重癥患者治療過程中應(yīng)發(fā)揮專業(yè)特長，找準(zhǔn)切入點(diǎn)才能更好的為臨床服務(wù)。

在該例患者的治療過程中，藥師針對(duì)患者膿毒癥休克和急性腎功能不全的病理生理狀況，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，根據(jù)美羅培南PK/PD、靜脈輸注的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，就美羅培南給藥劑量、靜脈輸注方法、給藥間隔等與醫(yī)師溝通，提出調(diào)整建議；學(xué)會(huì)如何協(xié)助醫(yī)師制訂安全、有效的個(gè)體化治療方案；同時(shí)，也體會(huì)到在重癥感染治療過程中需要藥師深刻掌握藥物的特性和最新研究進(jìn)展，才能真正融入到治療團(tuán)隊(duì)之中、提高藥物治療的安全性和有效性。

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Antimicrobial Therapy and Case Analysis in Patients with Sepsis Shock*

ZHANG Xiu-hong,QIAN Jun
Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi 214023

Antimicrobial therapy in patients with sepsis shock include infection source control,early and effective anti-infection therapy,de-escalation therapy,targeted therapy and optimizing dosing regimen ofantibioticsbased on the principle ofPK/PD.Clinicalpharmacistsshould help doctorsformulate individualdosageregimensforseverepatientswith theirspecialized knowledge.Pharmacistsassisted physicians to adjust the meropenem regimens for a patient with sepsis shock complicating with acute renal insufficiency through two-step infusion therapy and shorter dosing interval.Clinical physicians adopted the advice provided by pharmacists,and the patient experienced the treatment process smoothly and was improved greatly to leave hospital.

Sepsis shock;Antimicrobial therapy;Case analysis;Clinical pharmacist

R969.3

A

1673-7806（2015）02-188-03

無錫市醫(yī)院管理中心2013年藥學(xué)基金資助項(xiàng)目（YGZXY1308）

張秀紅，女，副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)Tel:0510-85351952 E-mail:wxzhxh@sina.com

2014-10-19

2014-12-25