臨床藥師對(duì)嚴(yán)重胰島素抵抗2型糖尿病患者的用藥分析

徐 梅，王來成，呂冬梅，王 濤

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，徐州 221002

臨床藥師對(duì)嚴(yán)重胰島素抵抗2型糖尿病患者的用藥分析

徐 梅，王來成，呂冬梅，王 濤*

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，徐州 221002

目的：探討嚴(yán)重胰島素抵抗2型糖尿病患者的綜合治療方案。方法：通過查閱文獻(xiàn)，參考國內(nèi)外指南，臨床藥師總結(jié)了改善胰島素抵抗降糖藥物的特點(diǎn)，并制定2型糖尿病患者胰島素抵抗處理路線圖。結(jié)果：結(jié)合患者病情，參照胰島素抵抗處理路線圖，為患者制定個(gè)體化治療方案，患者血糖明顯改善，胰島素抵抗減輕，且無明顯低血糖反應(yīng)。結(jié)論：臨床藥師參與嚴(yán)重胰島素抵抗2型糖尿病患者的治療，保證了治療的有效性和安全性，起到了積極的作用。

臨床藥師；2型糖尿?。灰葝u素抵抗

2型糖尿?。═2DM）以胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗（IR）為基本病理生理機(jī)制。幾乎所有T2DM患者均存在IR，新診斷T2DM患者已有50%左右的胰島功能受損，而且T2DM的發(fā)生和進(jìn)展也是胰島β細(xì)胞功能不能克服IR的結(jié)果[1]。因此，在T2DM治療過程中，改善IR處于極其重要的地位。T2DM患者IR評(píng)估多限于實(shí)驗(yàn)研究，臨床上簡(jiǎn)單、快速評(píng)估患者IR嚴(yán)重程度的方法尚未見報(bào)道，本文就T2DM患者IR評(píng)估、改善IR的降糖藥物選擇進(jìn)行闡述，制定IR處理路線圖，并結(jié)合案例進(jìn)行用藥分析。

1 T2DM患者IR評(píng)估

IR是指單位胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)期正常水平或需要超過正常劑量的胰島素方可達(dá)到正常生理效應(yīng)的現(xiàn)象，表現(xiàn)為胰島素作用的靶器官或靶組織對(duì)胰島素敏感性降低。T2DM患者IR增加導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高[2]。代謝綜合征（MS）與IR及心血管疾病關(guān)系密切，T2DM患者中MS發(fā)生率較高[2]。IR評(píng)估方法很多，高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)是評(píng)估IR的金標(biāo)準(zhǔn)，但價(jià)格昂貴且操作復(fù)雜，而一些簡(jiǎn)易IR評(píng)估方法，如穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、定量胰島素敏感性監(jiān)測(cè)指數(shù)等，有賴于胰島素濃度測(cè)定的敏感性和準(zhǔn)確性，否則結(jié)果差異很大[3]。在臨床實(shí)踐中，簡(jiǎn)單、快速評(píng)估T2DM患者IR嚴(yán)重程度尤為重要。文獻(xiàn)報(bào)道高血壓、中央型肥胖、血脂紊亂、血糖控制差可用于判斷T2DM患者IR嚴(yán)重程度[4]。國際糖尿病聯(lián)盟將高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖等定義為MS組成成分[5]。以中國漢族人群為研究對(duì)象的一篇文獻(xiàn)報(bào)道，患者合并肥胖、高甘油三酯血癥、空腹血糖升高，提示IR程度較高，且BMI值最高的患者IR程度最高[6]。另一篇文獻(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)，T2DM患者合并MS組成成分?jǐn)?shù)目越多，其IR越嚴(yán)重[2]。因此，臨床上可根據(jù)T2DM患者合并MS組成成分的數(shù)目，快速評(píng)估患者的IR嚴(yán)重程度。

2 改善T2DM患者IR的藥物選擇

T2DM患者通常合并高血壓、中央型肥胖、血脂紊亂等，這些MS組成成分均加重患者IR，因此，改善T2DM患者IR，除積極降糖治療外，尚需作降壓、調(diào)脂、減重等綜合治療。本文重點(diǎn)闡述改善T2DM患者IR的降糖藥物選擇，該類藥物比較見表1。

表1 改善IR降糖藥物比較

目前，降糖藥物中作用于肝臟、肌肉和脂肪組織，具有直接改善IR作用的有二甲雙胍和噻唑烷二酮類（TZD）[7]。二甲雙胍是T2DM治療的一線藥物，主要通過減少肝臟葡萄糖輸出和改善外周IR而降低血糖。臨床研究報(bào)道，二甲雙胍與胰島素聯(lián)用能加強(qiáng)血糖控制，降低每日胰島素總量，患者體重輕微增加或降低[8]。TZD主要通過增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖，單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，體重增加和水腫是其常見副作用[9]。

近年研究報(bào)道，具有腸促胰島素效應(yīng)的降糖藥物能夠改善IR，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑與胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，對(duì)IR相關(guān)的代謝紊亂具有直接或間接作用[10]。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4在體內(nèi)失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高，與胰島素聯(lián)用，對(duì)體重影響是中性的[11]。DPP-4抑制劑與安慰劑相比具有輕度改善IR作用，作用效果弱于TZD和二甲雙胍[12-13]。GLP-1受體激動(dòng)劑可有效改善血糖，顯著減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，降低體重和收縮壓等心血管危險(xiǎn)因素[14]。研究認(rèn)為，GLP-1受體激動(dòng)劑無直接改善外周IR作用，而是通過改善血糖、血壓、血脂及肥胖等來間接改善IR[10]。首先，GLP-1受體激動(dòng)劑通過增加葡萄糖濃度依賴性的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，明顯改善患者的葡萄糖毒性，間接改善了患者IR[14]；其次，GLP-1受體激動(dòng)劑能直接改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低收縮壓和甘油三酯水平，降低患者心血管風(fēng)險(xiǎn)[15]；再次，脂聯(lián)素與胰島素敏感性呈正相關(guān)，糖尿病及肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平下降，而GLP-1受體激動(dòng)劑通過中樞性食欲抑制減少進(jìn)食量，從而降低患者體重，并且升高體內(nèi)脂聯(lián)素水平，改善患者IR[10，14]；最后，LEAD-3研究結(jié)果表明，利拉魯肽1.2、1.8 mg單藥治療分別降低HOMA-IR 0.65%（P=0.0249）、1.35%（P=0.0011）[16]?？傊?，GLP-1受體激動(dòng)劑通過改善血糖、血脂、降低體重、收縮壓等多重生物學(xué)效應(yīng)以改善IR。

3 T2DM患者IR處理路線圖

T2DM是一種進(jìn)展性疾病，隨著病程進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降，IR貫穿于整個(gè)病程之中，降糖方案也應(yīng)隨著糖尿病病程進(jìn)展而調(diào)整。美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）2013診治指南表明：新研制的降糖藥物不僅應(yīng)具有降糖效應(yīng)，還應(yīng)具有改善IR、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)等多重生物學(xué)效應(yīng)[9，17]。筆者分析總結(jié)目前能改善IR的降糖藥物特點(diǎn)，并參考《中國2型糖尿病防治指南》、《ADA診治指南》，總結(jié)如下處理T2DM患者IR的路線圖。見圖1。

圖1 T2DM患者IR處理路線圖

4 案例分析

4.1 案例分析1

男性患者，28歲，BMI值為33.6 kg·m-2，因“口干、多飲、多尿1月，乏力1周”入院。1月前無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿癥狀，飲水量每天約3.5～4 L，夜尿次數(shù)每夜約5次，隨機(jī)血糖為22.5 mmol· L-1，未予治療，近一周自覺乏力，為進(jìn)一步治療入院。入院后行相關(guān)檢查，診斷為T2DM、脂肪肝、高脂血癥?；颊吒哐獕翰∈?年，血壓控制達(dá)標(biāo)。

該患者為初發(fā)T2DM患者，對(duì)其進(jìn)行IR評(píng)估：患者腹圍110.0 cm，體型肥胖，血糖控制差，合并高血壓、脂肪肝，TG 10.66 mmol·L-1，存在明顯的IR；降糖方案應(yīng)以改善IR為主，同時(shí)進(jìn)行降壓、調(diào)脂、減重等綜合治療。該患者糖化血紅蛋白（HbA1c）13.1%，根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》，對(duì)于血糖較高的初發(fā)T2DM患者，口服藥物很難在短期內(nèi)使血糖得到滿意控制和改善高血糖癥狀。臨床試驗(yàn)顯示，在血糖水平較高的初發(fā)T2DM患者中，采用短期胰島素強(qiáng)化治療可顯著改善高血糖所導(dǎo)致的IR和β細(xì)胞功能下降[9]。該患者給予胰島素泵皮下注射治療10天，患者血糖平穩(wěn)下降。藥師考慮到患者BMI值較高，胰島素泵短期治療停止后，建議醫(yī)生將降糖方案調(diào)整為艾塞那肽5 μg bid，皮下注射，二甲雙胍逐漸加量至2.0 mg po qd，兩藥均有改善IR及減重作用?；颊呤褂冒请某跗谟酗柛垢小盒?，藥師告知患者該藥通過減慢胃排空，抑制營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入小腸，從而導(dǎo)致胃部飽脹，胃腸道癥狀主要發(fā)生在用藥最初4周內(nèi)，一般不需要停藥可自行緩解。1周后患者胃腸道癥狀逐漸消失，空腹血糖（FPG）6.8～7.5 mmol·L-1，餐后血糖（PPG）8.2～9.0 mmol·L-1。該患者糖尿病病程短，預(yù)期壽命較長(zhǎng)，無并發(fā)癥，未合并心血管疾病，建議嚴(yán)格 HbA1c控制目標(biāo)（＜6.5%）。因此，參照T2DM患者IR處理路線圖，藥師建議在原治療方案基礎(chǔ)上建議加用吡格列酮30 mg po qd，1月后患者門診復(fù)查血糖達(dá)標(biāo)。該患者為初發(fā)T2DM患者，血糖較高，根據(jù)指南給予胰島素泵強(qiáng)化治療，血糖控制平穩(wěn)后，綜合患者高體重、高IR特點(diǎn)，藥師建議給予GLP-1受體激動(dòng)劑、二甲雙胍、TZD 3種不同機(jī)制藥物改善IR，患者血糖控制達(dá)標(biāo)，無低血糖反應(yīng)，體重較入院前下降約5 kg。

4.2 案例分析2

男性患者，70歲，BMI值為29.4 kg·m-2，因“血糖升高15年，口干、多尿、多飲加重1月”入院?；颊咂鸩〕跗谑褂酶窳忻离?、二甲雙胍治療，因胃腸道癥狀不能耐受而停用二甲雙胍。8年前開始用門冬胰島素30，早餐前25 u、晚餐前30 u，皮下注射。3年前出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥，降糖方案調(diào)整為門冬胰島素30早餐前36 u、晚餐前34 u，皮下注射，同時(shí)加用磷酸西格列汀100 mg po qd。1月前口干、多尿、多飲癥狀加重，查血Cr 145.6 μmol·L-1，BUN 13.44 mmol·L-1，降糖方案調(diào)整為門冬胰島素26、24、24 u三餐前，甘精胰島素30 u睡前皮下注射，磷酸西格列汀100 mg po qd聯(lián)合阿卡波糖50 mg po tid降糖治療，F(xiàn)PG 10～18 mmol·L-1，PPG 13～20 mmol·L-1，為進(jìn)一步治療入院?；颊吆喜⒐跔顒?dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全、高血壓、高脂血癥。

該患者T2DM診斷明確，院外胰島素用量＞100 u·d-1，血糖控制不佳，評(píng)估其IR情況：肥胖，腹圍101.5 cm；重度脂肪肝，TG 4.26 mmol·L-1；高血壓；HbA1c 11.4%，長(zhǎng)期高糖狀態(tài)，進(jìn)一步加重IR。綜上，患者存在嚴(yán)重IR，長(zhǎng)期大劑量胰島素控制血糖，增加患者體重，高體重反過來加重高血糖、高脂血癥及IR，形成惡性循環(huán)。針對(duì)患者IR、高體重等特點(diǎn)，合理的降糖方案應(yīng)能改善血糖及IR，減少胰島素用量，同時(shí)降低與胰島素相關(guān)的體重。該患者既往服用二甲雙胍，出現(xiàn)腹瀉、惡心，不能耐受而停藥，且患者高齡，腎功能下降，二甲雙胍治療風(fēng)險(xiǎn)增加，因此二甲雙胍對(duì)該患者不適用。此外，患者心功能不全，TZD有可能增加其體重和水腫，而水腫又進(jìn)一步加重心功能不全，該患者也不適合使用TZD?；颊呷朐汉蠼o予門冬胰島素18、18、18 u三餐前、甘精胰島素28 u睡前，聯(lián)合瑞格列奈2 mg po tid治療。該降糖方案中瑞格列奈促進(jìn)胰島素分泌，與每日4針胰島素聯(lián)用，增加患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且不利于控制患者體重，該治療方案不合理。綜合上述因素，藥師建議醫(yī)生停用瑞格列奈，加用GLP-1受體激動(dòng)劑。GLP-1受體激動(dòng)劑有艾塞那肽和利拉魯肽。結(jié)合患者特點(diǎn)：①患者血Cr為153.0 μmol·L-1，艾塞那肽主要通過腎臟清除，而利拉魯肽99%與血漿白蛋白結(jié)合，游離的利拉魯肽在體內(nèi)被內(nèi)源性蛋白酶降解，不經(jīng)過腎臟清除[18]；②艾塞那肽蛋白來源于非哺乳類動(dòng)物，與人GLP-1序列同源性僅為53%，而利拉魯肽在人GLP-1的分子結(jié)構(gòu)上僅置換一個(gè)氨基酸和增加一條脂肪酸側(cè)鏈，同源性高達(dá)97%，成為其在臨床使用中安全可靠的重要保障[19]；③患者存在多種慢性疾病，長(zhǎng)期處于多病多藥狀態(tài)，艾塞那肽用法為一日兩次，利拉魯肽為一日一次，從提高患者用藥依從性方面考慮，優(yōu)選利拉魯肽。醫(yī)師采納藥師建議，給予利拉魯肽0.6 mg起始治療，患者出現(xiàn)餐后腹脹、惡心，可以耐受，一周后略減輕。針對(duì)利拉魯肽的不良反應(yīng)，藥師建議患者緩慢進(jìn)食，避免因進(jìn)食過快引起過度飽脹，此外，該藥胃腸道不良反應(yīng)為劑量依賴性，建議醫(yī)生從小劑量開始，逐步增加至1.2 mg qd。患者每日胰島素總量較入院前降低了50%，血糖控制平穩(wěn)。

5 結(jié) 論

對(duì)于T2DM合并IR患者的降糖治療，首先應(yīng)評(píng)估T2DM患者IR的嚴(yán)重程度，對(duì)加重IR的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合治療。藥師通過比較各種降糖藥物改善IR的機(jī)制及治療的優(yōu)劣效果，結(jié)合ADA指南及《中國2型糖尿病防治指南》，制定了T2DM患者IR處理路線圖，提供了T2DM患者IR的降糖方案。臨床藥師在臨床實(shí)踐過程中，積極與醫(yī)生交流，提出藥物治療意見，改善T2DM患者的IR，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者體重，保證了患者治療有效性和安全性，對(duì)臨床藥物治療起到了積極的作用。

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Analysis of Clinical Pharmacists Participating in the Drug Use of Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Severe Insulin Resistance

XU Mei,WANG Lai-cheng,LV Dong-mei,WANG Tao*
Department of Pharmacy,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221002

Objective:To explore the comprehensive treatment method for the type 2 diabetic patients with severe insulin resistance.Methods:According to the literature review and the relevant guidelines, clinical pharmacists summarized the characteristics of hypoglycemic drugs that can improve insulin resis-tance and formulated the flow chart for insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus.Re-sults:Based on the characteristics of the patients and the flow chart for insulin resistance,clinical phar-macists proposed individualized treatment plans that achieved significant improvement in glycemic control and reduction in insulin resistance without significant hypoglycemia.Conclusion:By participating in treat-ing severe insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus,clinical pharmacists played a positive role for ensuring the effectiveness and safety of therapy.

Clinical pharmacist;Type 2 diabetes mellitus;Insulin resistance

R969.3

A

1673-7806（2015）02-178-04

徐梅，女，副主任藥師 E-mail:15050825395@163.com

*通訊作者王濤，女，主管藥師 E-mail:misswt2011@126.com

2014-08-24

2015-01-24