轉(zhuǎn)化生長因子β/骨形成蛋白通路與肺動脈高壓

黃 璨，李夢濤，王 遷，趙久良，曾小峰

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京100730

轉(zhuǎn)化生長因子β/骨形成蛋白通路與肺動脈高壓

黃 璨，李夢濤，王 遷，趙久良，曾小峰

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京100730

肺動脈高壓;轉(zhuǎn)化生長因子β;骨形成蛋白;骨形成蛋白受體2

肺動脈高壓 (pulmonary artery hypertension，PAH)是一種較為罕見的肺循環(huán)壓力升高的臨床綜合征，其發(fā)病率為5～15/百萬［1-2］，但不同種族分布有差異，即使積極治療，致死率仍較高。肺動脈高壓定義為:靜止時右心漂浮導(dǎo)管測得平均肺動脈壓≥25 mm Hg，肺毛細(xì)血管楔壓≤15 mm Hg(除外左心疾病相關(guān)性)，且肺血管阻力＞3 Wood units(mmHg/L·min)，并除外肺部疾病和 (或)慢性缺氧相關(guān)性、慢性血栓栓塞性肺高壓及其他因素所致肺高壓［3］。

2013年尼斯第五屆肺高壓論壇根據(jù)發(fā)病機(jī)制將肺高壓 (pulmonary hypertension)分為5型，其中肺動脈高壓是第I型，左心疾病相關(guān)性肺高壓為第Ⅱ型，肺部疾病和 (或)慢性缺氧相關(guān)性肺高壓為第Ⅲ型，慢性血栓栓塞性肺高壓為第Ⅳ型，其他因素所致肺高壓為第Ⅴ型［4］。肺動脈高壓又可根據(jù)病因分為特發(fā)性、遺傳性、藥物相關(guān)性、疾病相關(guān)性 (如結(jié)締組織病、艾滋病、門脈高壓、先天性心臟病、血吸蟲病等)及肺靜脈閉塞病和新生兒持續(xù)性肺動脈高壓［5-7］。

參與肺動脈高壓發(fā)病的多種細(xì)胞因子，包括前列腺素、血栓形成素、內(nèi)皮素、一氧化氮、5-羥色胺等［8］均可通過影響血管舒縮功能、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖或凋亡及形成微血栓這三個環(huán)節(jié)的作用［9］，最終引起相似的病理改變，即動脈內(nèi)膜纖維化、血管內(nèi)皮細(xì)胞叢樣增生、中膜增厚和肺微動脈閉塞［3］。然而，目前包括結(jié)締組織病在內(nèi)很多導(dǎo)致肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制仍未研究清楚。近年來，對遺傳性肺動脈高壓的研究則在解讀肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制方面給出了新的思路，也給肺動脈高壓的診斷和治療指引了新的方向［10］。

肺動脈高壓的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

1951年，Dresdale醫(yī)生首次描述了原發(fā)性肺動脈高壓 (primary pulmonary hypertension，PPH)及其血流動力學(xué)改變;1954年他發(fā)現(xiàn)了肺動脈高壓家系，將之稱為家族性肺動脈高壓 (familial pulmonary artery hypertension，F(xiàn)PAH)［11］，而散發(fā)肺動脈高壓患者則被稱為特發(fā)性肺動脈高壓 (idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH)。2000年Nichols和Morse兩個研究團(tuán)隊分別均將FPAH遺傳學(xué)改變定位于2q31-32的骨形成蛋白受體 2(bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2)基因［12-14］。此后，多項研究發(fā)現(xiàn)亦有IPAH患者攜帶BMPR2基因突變［15-16］。據(jù)文獻(xiàn)報道，70%的FPAH患者有BMPR2基因突變［9，17］，而IPAH也高達(dá)10%～40%，其原因在于攜帶BMPR2基因突變者僅 10% ～20%有臨床表現(xiàn)［18］。2001年，Trembath［15］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子 β (transforming growth factor β，TGFβ)超家族中另一成員激活素受體樣激酶1(activin receptor-like kinase type 1，ALK1)與遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者的肺動脈高壓發(fā)病相關(guān)，提示TGFβ通路在肺動脈高壓發(fā)病中具有重要作用。這一通路中的其他成員，包括Endoglin、SMAD等基因突變也在其后被發(fā)現(xiàn)與肺動脈高壓相關(guān)［19-21］。

轉(zhuǎn)化生長因子β家族與肺動脈高壓

TGFβ/骨形成蛋白 (bone morphogenetic protein，BMP)通路在細(xì)胞和組織生長增殖、傷后愈合、炎癥反應(yīng)等多方面具有重要作用［22］。這一超家族包括信號通路中的多種蛋白，共同實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。細(xì)胞因子 (TGFβ或BMP)結(jié)合并激活細(xì)胞表面不同類型的絲氨酸-蘇氨酸受體 ［TGFβ受體 (TGFβ receptor，TGFβR)、BMPR］，磷酸化下游Smad蛋白，進(jìn)而通過細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活或抑制DNA轉(zhuǎn)錄，調(diào)控細(xì)胞功能［23］。

TGFβ超家族成員在細(xì)胞因子、細(xì)胞膜表面受體、Smad蛋白等水平均存在多種亞型，可通過多種形式的結(jié)合調(diào)控細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答。如TGFβ主要作用于TGFβR，形成TGFβR1與TGFβR2復(fù)合體，激活Smad2/3通路;而BMP主要作用于BMPR，形成BMPR1與BMPR2復(fù)合體，激活Smad1/5/8通路［24］。這兩條通路最終回歸于共同的Smad 4通路，但似乎存在相互制衡作用。Newman等［23］認(rèn)為，在肺動脈高壓發(fā)病過程中，TGFβ主要起促增殖作用，BMP主要起抗增殖作用，正因為這種平衡關(guān)系在BMPR2基因突變個體中被打破，才導(dǎo)致肺動脈高壓發(fā)病。Atkinson等［25］通過原位雜交和免疫組化方法證實了肺組織中BMPR2低表達(dá)。

有趣的是，TGFβ/BMP通路在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺平滑肌細(xì)胞中的作用似乎不同。BMPR2抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)其生存，BMPR2突變體更容易出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［24］。事實上，血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是肺動脈高壓的始動因素，血管屏障破壞后，多種因素才能夠到達(dá)平滑肌細(xì)胞層面而引起其過度增殖［24］，從這個角度看，TGFβ/BMP通路對于兩種細(xì)胞的相悖作用實則為協(xié)同關(guān)系。Eickelberg等［24］認(rèn)為，BMPR2表達(dá)量下調(diào)后，本應(yīng)與之形成異源二聚體的BMPR1被釋放出來，更自由地與其他受體亞型相結(jié)合，從而引起下游通路的不典型表現(xiàn)。不同的BMP亞型，如BMP2、4、9等則是引起血管內(nèi)皮細(xì)胞TGFβ/BMP信號通路不同作用的起始因素［9］。

骨形成蛋白受體2與肺動脈高壓

基因突變

BMPR2位于2號染色體長臂3區(qū)3帶，有13個外顯子，長度為4000個堿基對，編碼1038個氨基酸［11，26］。1～3號外顯子編碼胞外區(qū)，4號外顯子編碼跨膜區(qū)，5～11號外顯子編碼胞內(nèi)絲氨酸-蘇氨酸活性區(qū)，12和13號外顯子編碼胞內(nèi)C末端［11］。歐洲、美國和日本等多個隊列BMPR2基因研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過140種突變類型，這些突變類型包括錯義突變，終止突變，編碼框移位、重復(fù)、重排等多種類型，外顯子2、3、6、8、12中也發(fā)現(xiàn)存在單核苷酸多態(tài)性［26］，但5號和13號外顯子尚未發(fā)現(xiàn)突變［11］。提示每個PAH家系都具有獨(dú)特的遺傳學(xué)改變。

致病機(jī)制

TGFβ超家族受體在自然進(jìn)化中較為保守，已發(fā)現(xiàn)的由點(diǎn)突變引起的BMPR2蛋白氨基酸改變多存在于高度保守區(qū)或明確功能區(qū)，這些點(diǎn)突變很可能改變了受體功能［25，27-28］。終止突變、編碼框移位等突變類型則無法產(chǎn)生具有正常功能的受體，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通常在胞內(nèi)被降解。Machado等［27］認(rèn)為，這些BMPR2雜合子可能通過一種“單倍劑量不足”機(jī)制致病，即雙倍體中一個基因存在突變并產(chǎn)生功能缺失的編碼蛋白，由于功能正常的蛋白數(shù)量不足，即使另一基因功能正常仍可致病的一種機(jī)制［23］。但Elliott［26］認(rèn)為，顯性負(fù)相 (即突變基因表達(dá)產(chǎn)物影響細(xì)胞功能)也是一種可能的發(fā)病機(jī)制。目前針對BMPR2雜合突變體如何致病這一問題尚沒有明確的答案，但這些假說都在一定程度上有其合理性。

根據(jù)對遺傳家系的研究，BMPR2遺傳方式被認(rèn)為是常染色體顯性遺傳，但某些家庭成員未出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，提示存在不完全外顯性。研究者們還發(fā)現(xiàn)，家族遺傳中出現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即子代與父代相比，出現(xiàn)癥狀早、臨床表現(xiàn)重，但目前尚未明確其遺傳學(xué)基礎(chǔ)［26］，可能存在未知的外源和內(nèi)源調(diào)控因素導(dǎo)致不完全外顯和遺傳早現(xiàn)發(fā)生。

基因調(diào)控

Vanderbilt醫(yī)院的Phillips等［29］團(tuán)隊對BMPR2雜合子進(jìn)行了 TGFβ1單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphism，SNP)活性程度和患病年齡與外顯率相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低活性SNP者發(fā)病年齡更大，隨著SNP活性升高，外顯率顯著性升高，因而得出TGFβ1 SNP能夠調(diào)控BMPR2雜合子FPAH患者外顯率和發(fā)病年齡的結(jié)論。

Austin等［30］針對BMPR2不同類型突變是否影響臨床表現(xiàn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)女性BMPR2突變攜帶者比無突變者發(fā)病年齡更早;BMPR2錯義突變與終止突變相比，發(fā)病年齡和死亡年齡均更早，生存期更短，提示病情程度更為嚴(yán)重;對于某些攜帶終止突變基因的患者，甚至可以嘗試用氨基糖甙類藥物進(jìn)行治療［12］。Austin等［31］同時分析了雌激素代謝與肺動脈高壓的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)突變攜帶者CYP1B1基因453位點(diǎn)的氨基酸改變與外顯率直接相關(guān)，雌激素代謝產(chǎn)物在是否具有臨床表現(xiàn)兩組中也有差異。

有學(xué)者同時證實，攜帶突變基因而無臨床癥狀者，其細(xì)胞BMPR2轉(zhuǎn)錄水平高于攜帶突變基因且出現(xiàn)臨床癥狀的患者，提示 BMPR2轉(zhuǎn)錄水平可能與肺動脈高壓發(fā)病相關(guān)［12］。

Presbyterian醫(yī)院的研究通過SNP和連鎖分析，發(fā)現(xiàn)對BMPR2有調(diào)控作用的4個區(qū)域，分別位于3q22 (median LOD=3.43)、3p12(median LOD=2.35)、2p22(median LOD=2.21)和13q21(median LOD= 2.09)［32］，但這些區(qū)域中究竟是哪些位點(diǎn)通過何種機(jī)制對BMPR2轉(zhuǎn)錄和表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，仍待進(jìn)一步驗證。

其他與肺動脈高壓相關(guān)的遺傳學(xué)研究

在肺動脈高壓發(fā)病過程中，血管收縮、過度增殖和在位血栓是3個重要環(huán)節(jié)［3，18］，TGFβ/BMP信號通路可能主要通過調(diào)控增殖和凋亡致病，而其他血管收縮及原位抗凝通路上的基因突變亦可能是產(chǎn)生肺動脈高壓的原因，或?qū)GFβ/BMP信號通路起調(diào)控作用，其中包括5-羥色胺通路、一氧化氮通路、內(nèi)皮素通路、腎素-血管緊張素系統(tǒng)中相關(guān)通路、鉀離子通道、鈣離子通道等［8，23，33］。

Morrell等［9］在2009年對肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制介紹中詳盡闡述了上述多條通路的作用。但目前關(guān)于這些通路遺傳學(xué)作用的研究并不多，除5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體啟動子多態(tài)性已被證實與肺動脈高壓發(fā)病及疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性外［34-36］，其他通路是否具有明確的遺傳學(xué)致病性仍待進(jìn)一步驗證。

最近全基因組關(guān)聯(lián)分析 (genome-wide association study，GWAS)發(fā)現(xiàn)小腦肽2(cerebellin 2 precursor，CBLN2)前體位點(diǎn)與肺動脈高壓相關(guān)［37-38］，凝血酶致敏蛋白-1(thrombin sensitization protein-1，TSP-1)［39］和組織型纖溶酶原激活劑抑制物 (t-plasminogen activator inhibitor-1，tPAI-1)［40］也引起了人們的關(guān)注。

需要指出的是，上述多種遺傳學(xué)研究都是基于FPAH和IPAH，針對其他疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者的遺傳學(xué)研究尚無明確發(fā)現(xiàn)。

以轉(zhuǎn)化生長因子β通路為靶點(diǎn)的藥物治療

目前對于肺動脈高壓的靶向治療藥物主要包括前列腺素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑，然而肺動脈高壓的治療仍是一個棘手難題。對TGFβ/BMP通路的研究為肺動脈高壓的治療提供了新的靶點(diǎn)和思路［41］。Newman等［23］2008年發(fā)表的綜述介紹了基于TGFβ/BMP通路至少5個潛在的治療靶點(diǎn)，包括抑制TGF-β胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制胞內(nèi)TGFβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進(jìn)BMP胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進(jìn)胞內(nèi)BMPR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和胞內(nèi)磷酸化調(diào)控。

抑制TGFβ胞外信號產(chǎn)生可通過洛沙坦實現(xiàn)，這一血管緊張素受體阻滯劑能夠抑制TGFβ1前體剪切形成TGFβ1，從而降低胞外TGFβ水平。洛沙坦在馬凡綜合征小鼠模型中成功地用于預(yù)防主動脈瘤形成［42］，在人類馬凡綜合征的治療尚處于前期階段，還沒用于治療肺動脈高壓的先例。

酪氨酸激酶抑制劑可抑制胞內(nèi)TGFβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這主要是因為TGFβ可上調(diào)血小板源生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)受體，通過受體本身的酪氨酸激酶介導(dǎo)PDGF的作用而引發(fā)肺動脈高壓，伊馬替尼能夠干擾這一作用，為治療肺動脈高壓提供新的可能［43］。目前，伊馬替尼已在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗。

促進(jìn)BMP胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的潛在有效藥物包括他汀類 (增強(qiáng)BMPR2啟動子功能)，BMP類似物、針對BMPR2基因的RNAi等。與BMP胞內(nèi)信號途徑相關(guān)的其他通路也可作為治療靶點(diǎn)，相關(guān)藥物包括阿司匹林、5-羥色胺等。抑制胞內(nèi)磷酸化可增強(qiáng)Smad活性，也是潛在靶點(diǎn)之一，但這些藥物目前尚未開發(fā)。

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1674-9081(2015)01-0042-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.01.009

2014-02-25)

曾小峰 電話:010-69158793，E-mail:Xiaofeng．zeng@cstar．org．cn