大細(xì)胞肺癌合并類白血病反應(yīng)1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孔曉煌,黃壯士

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科，鄭州 450014)

·短篇與病例報(bào)道·

大細(xì)胞肺癌合并類白血病反應(yīng)1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孔曉煌,黃壯士△

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科，鄭州 450014)

大細(xì)胞肺癌(LCLC)是肺癌中少見的一種類型，約占肺癌的1%，具有惡性程度高，擴(kuò)散快，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，手術(shù)及放化療效果均不佳[1]。類白血病反應(yīng)(LR)是機(jī)體受嚴(yán)重應(yīng)激而導(dǎo)致外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高類似白血病的一種綜合征[2]，其主要病因有：嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、藥物、嚴(yán)重?zé)齻推渌恍┘膊?。臨床上LCLC合并LR(以下簡稱LCLC-LR)的病例十分罕見，特別當(dāng)感染性疾病未能排除時(shí)，診斷往往難以明確，極易造成誤診。本文通過1例LCLC-LR的病例報(bào)道，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)分析，探討其臨床特征、致病機(jī)制、治療及預(yù)后等，從而減少臨床上的漏診和誤診。

1 臨床資料

患者，女，58歲，因胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺門腫塊，于2013年7月5日收入院，行氣管鏡檢查其病理診斷提示：低分化腺癌，后行“胸腔鏡下右全肺切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)”，術(shù)后病理診斷：大細(xì)胞未分化癌，支氣管切端未見癌侵潤。10天后順利出院后患者因經(jīng)濟(jì)原因未行輔助治療。2013年10月14日患者出現(xiàn)胸悶、間斷咳嗽、咳淡紅色痰，于2013年10月17日呼吸困難加重再次入院。既往無慢性病史，無長期服用藥物史。入院后查體：體溫36.7 ℃，脈搏130次/分，呼吸34次/分，血壓139/80 mm Hg。查體見患者強(qiáng)迫半臥位，痛苦面容，呼吸急促，淺表淋巴結(jié)未觸及，氣管稍向患(右)側(cè)偏，左肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音，無胸骨壓痛，心率130次/分，律齊，腹軟，無壓痛反跳痛，無肝脾腫大，神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。急查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為：35.49×109/L，急行胸部CT檢查示：左肺多發(fā)斑片狀高密度影，邊緣模糊以肺底部顯著，右側(cè)胸腔見積液影?？紤]患者咳血水樣痰且與體位變化有關(guān)，診斷支氣管胸膜瘺，急診行右側(cè)胸腔閉式引流后患者咳嗽及呼吸困難顯著緩解。為預(yù)防支氣管胸膜瘺導(dǎo)致胸腔感染遂給予聯(lián)合抗菌藥物治療；患者體溫正常，一般情況顯著改善。2 d后復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高達(dá)：63.98×109/L，改用去甲萬古霉素聯(lián)合頭孢他啶加強(qiáng)抗感染治療，3 d后復(fù)查白細(xì)胞仍進(jìn)行性升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為73.10×109/L，考慮患者體溫一直正常，一般情況好，胸管引流通暢，感染造成血象升高的可能性不大，遂停用抗生素請血液科會診行骨髓穿刺檢查：堿性磷酸酶(NAP)積分升高，未見明顯的異常細(xì)胞及幼稚細(xì)胞浸潤，排除白血病可能，診斷為類白血病反應(yīng)；同時(shí)復(fù)查胸部CT：右側(cè)胸腔內(nèi)無積液征，但右肺門可見巨大軟組織樣密度腫塊影，臨床診斷為支氣管殘端大細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)并支氣管胸膜瘺及類白血病反應(yīng)。給予羥基尿、別嘌醇等降白細(xì)胞等治療1周，復(fù)查血象較前降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)42.85×109/L。后患者家屬拒絕進(jìn)一步治療要求出院，出院后25 d死亡。

2 討 論

2.1 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 以“LCLC”和“LR”為關(guān)鍵詞，分別檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫中1985～2014的中文文獻(xiàn)和Pubmed 2000～2014年外文文獻(xiàn)，然后對檢索到的LCLC-LR病例資料進(jìn)行分析。檢索出國外近15年來LCLC-LR的文獻(xiàn)3篇[3-5]，近30年的國內(nèi)文獻(xiàn)LCLC-LR 2篇[6-7]，加上本例共計(jì)11例患者。其中國外8例，國內(nèi)3例；男8例，女3例；發(fā)病年齡從48～63歲，中位年齡58歲；其中5例描述了LCLC 的發(fā)生部位，4例發(fā)生于右肺，1例發(fā)生于左肺；治療方案各不相同，其中9例說明了從確診到的死亡的生存時(shí)間，生存時(shí)間從12～611 d，平均生存時(shí)間100 d。

2.2 LCLC的臨床特征 LCLC是肺癌中少見的一種類型，屬于未分化癌的范疇，具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，因此也被稱為“大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌”。由于具有鱗癌和腺癌的特點(diǎn)且無明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常常難以在首診時(shí)明確診斷，易誤診為分化程度差的鱗癌和腺癌。本例患者術(shù)前纖支鏡活檢病理即診斷為低分化腺癌，術(shù)后大體標(biāo)本及免疫組化才確診為大細(xì)胞癌。大細(xì)胞肺癌的分型一直存在爭議，目前分為4類：大細(xì)胞未分化癌，基底細(xì)胞樣癌，淋巴上皮瘤樣癌和透明細(xì)胞癌。隨著病理檢查等技術(shù)的發(fā)展，一些學(xué)者建議將LCLC分為：鱗分化型、腺分化型、神經(jīng)內(nèi)分泌型、未分化型[8]。把未分化型作為大細(xì)胞肺癌，而把剩余的三型則分別歸到鱗癌、腺癌和小細(xì)胞癌，則能更準(zhǔn)確地制訂治療方案。LCLC惡性程度高、擴(kuò)散快、早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移。手術(shù)治療是主要手段，但術(shù)后生存期很短，即使聯(lián)合放化療等亦未見其生存率提高，在整個(gè)非小細(xì)胞肺癌中預(yù)后最差[1]。本例患者術(shù)后3個(gè)月復(fù)發(fā)，合并LR確診后生存期僅1個(gè)月。

2.3 LR的臨床特征 LR是機(jī)體因受重度感染、惡性腫瘤、藥物、中毒、嚴(yán)重的過敏反應(yīng)等刺激而使外周血白細(xì)胞升高的一種臨床表現(xiàn)，但骨髓象的改變不顯著，幼稚細(xì)胞的增加尚未達(dá)到診斷白血病的標(biāo)準(zhǔn)。1926年國外首次報(bào)道該種疾病，而國內(nèi)從1954年才開始有個(gè)例報(bào)道。類白血病反應(yīng)有如下幾個(gè)特征[9-12]：(1)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般大于20×109/L，而其余的血細(xì)胞計(jì)數(shù)一般正常；(2)存在原發(fā)病因；(3)骨髓象無明顯異常，無白血病細(xì)胞浸潤的表現(xiàn)；(4)NAP積分常增高。對于腫瘤患者來說LR是副癌綜合征之一，多見于惡性腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或者骨轉(zhuǎn)移的患者，故有人認(rèn)為是惡性腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)志之一[13]。本例患者術(shù)后3個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)，并發(fā)LR后白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值為35.49×109/L，骨髓象無明顯異常，NAP積分增高等特征均與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

2.4 LCLC-LR的機(jī)制 LCLC引起LR的機(jī)制還未徹底闡明。有研究通過檢測患者血清的G-CSF、GM-CSF、IL-6等造血因子，或通過免疫組化檢測腫瘤標(biāo)本的G-CSF、GM-CSF、IL-6等造血因子的抗體，從而認(rèn)為腫瘤組織自分泌前述的造血因子，刺激白細(xì)胞的增生，從而導(dǎo)致LR的發(fā)生[3-4]。一些學(xué)者認(rèn)為可能還有以下幾個(gè)原因[2,14]：(1)腫瘤細(xì)胞作用于巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生TNF和IL-1，并同時(shí)活化T淋巴細(xì)胞，從而產(chǎn)生GM-CSF、G-CSF等集落刺激因子，進(jìn)而導(dǎo)致LR。(2)腫瘤細(xì)胞侵犯骨髓，破壞了骨髓正常的結(jié)構(gòu)或造血微環(huán)境，而使大量白細(xì)胞釋放到外周血，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，從而呈現(xiàn)LR。由于條件所限，本例未進(jìn)行相關(guān)造血因子測定。

2.5 LCLC-LR的治療與預(yù)后 由于LR是繼發(fā)于其他疾病的一種臨床綜合征，故其本身不需特殊處理，以治療原發(fā)病為主，同時(shí)盡量避免使用能導(dǎo)致類白血病反應(yīng)的藥物[2]。LCLC-LR的患者以治療LCLC為主：腫瘤能手術(shù)切除的患者選擇手術(shù)治療，對于失去手術(shù)時(shí)機(jī)的患者，化療幾乎是唯一的選擇，對于不能耐受化療的患者只能對癥治療。由于檢索到的病例較少，尚無成熟的化療方案，未檢索到放射治療LCLC-LR的經(jīng)驗(yàn)報(bào)道。本例患者由于一般情況差，不能耐受化療，故給予降白細(xì)胞處理。搜集到的2篇中文文獻(xiàn)，1例給予東莨菪堿處理，其預(yù)后未見報(bào)道；另1例則給予“氟尿嘧啶+絲裂霉素”處理，在確診后12 d死亡。檢索到的3篇外文文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)介紹了治療方案，1例使用“卡鉑+吉西他濱+貝伐單抗”，確診后2個(gè)月死亡；另1例使用“順鉑+長春瑞賓”，確診后7個(gè)月死亡。因類白血病反應(yīng)患者的預(yù)后主要取決于其原發(fā)疾病[15]，而LCLC的惡性程度高，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，故大多數(shù)LCLC-LR的患者預(yù)后差。

本例患者在確診前，因懷疑血象升高是支氣管胸膜瘺導(dǎo)致胸腔感染造成，故一直使用高級別的抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療，未收到預(yù)期的效果。可見本病不僅容易導(dǎo)致大量高級別抗生素的濫用和浪費(fèi)，同時(shí)也極易造成誤診，更影響對本病的正確治療?？傊琇CLC-LR的病例臨床上少見，早期診斷較困難。LCLC-LR的患者常見于腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移后，預(yù)后差，臨床上需引起重視。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.28.051

孔曉煌(1988-)，在讀碩士，主要從事胸部腫瘤的研究?！?/p>

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R734.2;R55

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1671-8348(2015)28-4031-02

2015-04-13

2015-05-16)