利伐沙班在心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)展

余香 綜述 肖驊 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

心房顫動(dòng)是最常見的心律失常，心房顫動(dòng)在發(fā)達(dá)國(guó)家的總發(fā)病率為1．5%～2%，中國(guó)30～85 歲人群的患病率為0．77%，且有隨年齡上升的趨勢(shì)［1］。經(jīng)導(dǎo)管消融術(shù)(catheter ablation，CA)應(yīng)用于心房顫動(dòng)治療已10 余年，大量研究表明其在轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律、減少心血管事件、改善生活質(zhì)量等方面有良好療效。歐美指南IA 類推薦CA 用于抗心律失常藥物效果欠佳的陣發(fā)性心房顫動(dòng)［2-3］。成功的CA 可降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但作為有創(chuàng)治療手段，術(shù)中損傷心臟大血管及使用肝素影響凝血系統(tǒng)等，導(dǎo)致心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期出血和栓塞事件發(fā)生率升高［4-5］。因此，CA 圍手術(shù)期抗凝管理的目標(biāo)是通過優(yōu)化藥物使用，最大限度地平衡出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)。新型口服抗凝藥物利伐沙班是一種直接Xa 因子抑制劑，ROCLET-AF 研究［6］證實(shí)了其應(yīng)用于心房顫動(dòng)患者的有效性及安全性，薈萃分析［7］也顯示CA 圍手術(shù)期使用利伐沙班與華法林及達(dá)比加群酯相似的有效性及安全性。但利伐沙班圍手術(shù)期用藥策略尚無統(tǒng)一意見，現(xiàn)將著重對(duì)利伐沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期應(yīng)用的研究進(jìn)行綜述，以期為利伐沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的臨床合理應(yīng)用策略提供參考。

1 傳統(tǒng)抗凝藥物華法林在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用

目前臨床最常用的心房顫動(dòng)抗凝藥物仍為Vitamin K 拮抗劑華法林，薈萃分析［8］顯示華法林可使腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)度降低64%，全因死亡率降低26%。華法林在CA 圍手術(shù)期的用藥策略，有以下兩種。

1．1 華法林間斷用藥

CA 術(shù)前3～5 d 停用華法林，改用低分子肝素橋接，術(shù)中使用普通肝素，術(shù)后低分子肝素與華法林重疊至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)達(dá)標(biāo)(2．0～3．0)［9］，但由于先后使用多種抗凝藥物，可能存在藥物血藥濃度谷峰重疊，導(dǎo)致栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

1．2 華法林連續(xù)用藥

Wazni 等［10］提出CA 圍手術(shù)期連續(xù)華法林治療，INR 達(dá)標(biāo)下進(jìn)行CA，結(jié)果表明華法林連續(xù)用藥較間斷華法林+低分子肝素橋接具有更好的有效性及安全性，Santangeli 等［11］薈萃分析也表明心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期華法林連續(xù)用藥相較于間斷使用華法林能減少栓塞并發(fā)癥，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，目前較多中心更傾向于采用圍手術(shù)期華法林連續(xù)用藥。

2 利伐沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用

新型口服抗凝藥利伐沙班是直接Xa 因子抑制劑，選擇性抑制Xa 因子能有效抑制血栓形成，減少栓塞事件，由于其無須監(jiān)測(cè)，受食物、藥物影響小［12］，生物利用度高等，為心房顫動(dòng)抗凝治療提供了新的選擇，ROCKET-AF 研究［6］是一項(xiàng)大型多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為利伐沙班在心房顫動(dòng)患者使用的有效性及安全性提供了充分依據(jù)。近年來也涌現(xiàn)了大量研究對(duì)利伐沙班在CA 圍手術(shù)期使用的有效性及安全性進(jìn)行探索，但其用藥策略尚無統(tǒng)一意見，下面將根據(jù)利伐沙班在CA 圍手術(shù)期用藥策略對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行分類分析。

2．1 利伐沙班在CA 圍手術(shù)期連續(xù)用藥

薈萃分析表明心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期華法林連續(xù)用藥較間斷用藥能降低栓塞并發(fā)癥發(fā)生率，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但目前關(guān)于利伐沙班在CA 圍手術(shù)期連續(xù)使用的研究不多。其中兩個(gè)大樣本的研究提示CA 圍手術(shù)期利伐沙班連續(xù)用藥具有與Vitamin K 拮抗劑連續(xù)用藥相似的血栓或出血風(fēng)險(xiǎn)。首個(gè)研究利伐沙班CA圍手術(shù)期連續(xù)用藥的研究是Lakkireddy 等［13］的一項(xiàng)多中心、前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)連續(xù)利伐沙班及華法林用藥在CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示術(shù)后30 d 內(nèi)，兩組各有1 例發(fā)生短暫性腦缺血，均無腦卒中事件，大出血風(fēng)險(xiǎn)、總出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但該研究利伐沙班組患者術(shù)前HASBLED 評(píng)分低于華法林組(P =0．032)，其對(duì)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)可能有影響。另一項(xiàng)研究Dillier 等［14］納入了圍手術(shù)期連續(xù)使用利伐沙班或Vitamin K 拮抗劑苯丙香豆素各272 例心房顫動(dòng)進(jìn)行CA 患者，術(shù)中使用肝素維持活化凝血時(shí)間(activated clotting time，ACT)270～300 s，結(jié)果顯示兩組住院期間均無栓塞事件，利伐沙班組總出血事件發(fā)生率較苯丙香豆素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在小出血方面，有利伐沙班組低于苯丙香豆素組的趨勢(shì)(7%∶12%)，該研究也表明CA 圍手術(shù)期利伐沙班連續(xù)用藥相較于苯丙香豆素連續(xù)用藥，并不增加栓塞事件或出血風(fēng)險(xiǎn)，另外利伐沙班組在術(shù)中ACT 達(dá)到目標(biāo)值所用時(shí)間更短，提示此時(shí)ACT 值不能準(zhǔn)確地反映體內(nèi)抗凝狀態(tài)，但其機(jī)制尚不明確。Mendoza 等［15］的研究也有類似結(jié)果。利伐沙班用于CA 圍手術(shù)期連續(xù)用藥的研究其中兩個(gè)樣本量較大，且為多中心前瞻性，可在一定程度上提示連續(xù)使用利伐沙班可能與華法林同樣有效，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

2．2 利伐沙班在CA 術(shù)前不同時(shí)間段停藥的研究

單獨(dú)研究利伐沙班在心房顫動(dòng)進(jìn)行CA 圍手術(shù)期術(shù)前24 h 內(nèi)停藥的研究較少，且其中利伐沙班組的樣本量小，多數(shù)研究同時(shí)對(duì)利伐沙班及達(dá)比加群酯與華法林進(jìn)行了比較。Toyama 等［16］研究中，華法林、利伐沙班(15/20 mg，1 次/d)、達(dá)比加群酯(110/150 mg，2 次/d)均手術(shù)日晨停藥，術(shù)后2 h 恢復(fù)用藥，術(shù)中予肝素維持ACT ＞300 s，結(jié)果顯示圍手術(shù)期3 組栓塞或出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此外，該研究還提示利伐沙班組及達(dá)比加群酯組CA 術(shù)中維持目標(biāo)ACT所需肝素劑量多于華法林組(P ＜0．000 1)，表明口服抗凝藥在CA 術(shù)中使用肝素劑量需根據(jù)藥物調(diào)整。另一項(xiàng)研究［17］納入了274 例心房顫動(dòng)進(jìn)行CA 患者，其中華法林連續(xù)用藥，利伐沙班與達(dá)比加群酯術(shù)前24 h內(nèi)停藥，術(shù)后24 h 內(nèi)恢復(fù)用藥，結(jié)果顯示術(shù)后大出血、小出血及總出血事件發(fā)生率華法林組多于利伐沙班組，無栓塞事件，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于利伐沙班CA 術(shù)前24 h 內(nèi)停藥的研究較少，利伐沙班組樣本量小，故這種抗凝策略是否安全有效，需進(jìn)一步研究。

研究利伐沙班CA 圍手術(shù)期術(shù)前24～48 h 停藥的研究亦不多。Stepanyan 等［18］對(duì)CA 術(shù)前利伐沙班36 h 停藥，達(dá)比加群酯術(shù)前24 h 停藥，術(shù)后次日晨恢復(fù)用藥，與華法林連續(xù)用藥進(jìn)行比較，結(jié)果顯示利伐沙班CA 術(shù)前36 h 停藥與達(dá)比加群酯術(shù)前24 h 停藥或華法林連續(xù)用藥具有相似的出血、栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但該研究納入對(duì)象多為陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)，長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)患者少，故對(duì)于長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)患者該種抗凝策略是否安全有效不能提供參考。另一項(xiàng)回顧性試驗(yàn)［19］，同時(shí)對(duì)利伐沙班與間斷、連續(xù)華法林用藥進(jìn)行了比較，其中利伐沙班組術(shù)前2 d 停藥，高?；颊呤褂靡乐Z肝素橋接，利伐沙班術(shù)后次日恢復(fù)用藥;連續(xù)華法林組常規(guī)用藥，間斷華法林組術(shù)前3～4 d 停華法林，依諾肝素橋接，結(jié)果顯示利伐沙班組、連續(xù)華法林組及間斷華法林組出血發(fā)生率分別為5%、8%、9%，栓塞事件及心包壓塞事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)有高于華法林的趨勢(shì)，考慮可能與利伐沙班組部分患者予依諾肝素橋接，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。同時(shí)利伐沙班組例數(shù)少，也是該研究的局限性。但該研究也提示CA 術(shù)前需對(duì)患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，高危者需注意予肝素橋接，減少圍手術(shù)期栓塞風(fēng)險(xiǎn)。Providência 等［20］的一項(xiàng)單中心、非隨機(jī)、前瞻性研究中，利伐沙班術(shù)前24～48 h停藥，予肝素橋接，術(shù)后4～6 h 恢復(fù)用藥;達(dá)比加群組術(shù)前24～36 h 停藥，予肝素橋接，術(shù)后4～6 h 恢復(fù)用藥;華法林組術(shù)前5 d 停藥，停藥48 h 后皮下注射肝素鈣或依諾肝素，術(shù)后當(dāng)晚恢復(fù)華法林，肝素使用至INR ＞2．0 停藥。該研究結(jié)果也表明CA 圍手術(shù)期利伐沙班術(shù)前24～48 h停藥較華法林間斷用藥具有相同的栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)，但由于該研究中利伐沙班及達(dá)比加群酯組中38%～45%的患者術(shù)前長(zhǎng)期使用華法林抗凝，在手術(shù)時(shí)才改為利伐沙班或達(dá)比加群酯，故對(duì)于術(shù)前用藥策略證據(jù)支持尚不充分，但可以為術(shù)后用藥策略提供參考。前述研究對(duì)利伐沙班CA 術(shù)前24～48 h 停藥與連續(xù)或間斷使用華法林進(jìn)行了比較，均提示出血及栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但利伐沙班CA 術(shù)前24～48 h 停藥，術(shù)前是否需要對(duì)高?；颊哌M(jìn)行肝素橋接，如何平衡圍手術(shù)期栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)，以及心房顫動(dòng)類型對(duì)抗凝策略的影響，需進(jìn)一步探索。

3 其他新型口服抗凝藥在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用

RE-LY［21］、ARISTOTLE 研究［22］為達(dá)比加群酯及阿哌沙班在心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用提供了依據(jù)，薈萃分析［23］也表明了達(dá)比加群酯在心房顫動(dòng)進(jìn)行CA 圍手術(shù)期應(yīng)用的有效性及安全性，另一項(xiàng)薈萃分析［24］納入研究中達(dá)比加群酯均為CA 術(shù)前24 h 內(nèi)停藥，術(shù)后當(dāng)晚恢復(fù)，與圍手術(shù)期使用華法林相比，出血及栓塞事件發(fā)生率無顯著差異，但該項(xiàng)分析中沒有固定華法林的用藥方案，部分為間斷用藥，部分為連續(xù)用藥。故目前尚無統(tǒng)一的用藥策略，尤其是達(dá)比加群酯術(shù)前12 h 內(nèi)停藥的研究極少，且有研究［25］顯示了12 h 內(nèi)停藥可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此需要進(jìn)一步的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

目前阿哌沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用研究極少，di Biase 等［26］研究了非陣發(fā)性心房顫動(dòng)CA圍手術(shù)期連續(xù)使用阿哌沙班的可行性及安全性，結(jié)論是阿哌沙班圍手術(shù)期不停藥可能安全且有效，但因缺乏對(duì)照組，樣本量較小，故也不能直接為臨床應(yīng)用提供充分依據(jù)，仍需進(jìn)一步的探索。

4 小結(jié)與展望

本文主要根據(jù)利伐沙班在進(jìn)行CA 術(shù)前停藥時(shí)間對(duì)近年來的相關(guān)研究進(jìn)行分析，大多數(shù)患者在進(jìn)行CA 術(shù)前，接受長(zhǎng)期口服抗凝藥治療至少3～4 周。關(guān)于CA 術(shù)中的抗凝策略，目前大多數(shù)采用肝素抗凝，維持ACT 270～400 s，手術(shù)結(jié)束時(shí)予魚精蛋白拮抗多余的肝素作用，CA 術(shù)式主要為環(huán)肺靜脈電隔離、復(fù)雜碎裂電位消融、線性消融等，若CA 術(shù)未能成功，則于手術(shù)結(jié)束時(shí)進(jìn)行電復(fù)律轉(zhuǎn)為竇性心律。故心房顫動(dòng)患者CA 術(shù)前的長(zhǎng)期抗凝，術(shù)中的治療對(duì)術(shù)后并發(fā)癥也有重要影響，尚需進(jìn)一步分析。

傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林治療窗狹窄，起效慢，消除慢，受藥物和食物影響大，需定期監(jiān)測(cè)INR，故依從性較低。相較于華法林，利伐沙班的使用更加便利，受食物、藥物等影響更小，且每日一次用藥，有較好的依從性，但由于其缺乏特異解毒劑，在發(fā)生大出血事件時(shí)多為對(duì)癥輸新鮮冰凍血漿、凝血因子等處理，故需要積極探索行之有效的止血手段。

目前研究表明利伐沙班用于心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期具有與華法林相似的發(fā)生栓塞、出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前不停藥或術(shù)前2～48 h 停藥具有使用華法林相似的有效性及安全性。但個(gè)別時(shí)間段的用藥相關(guān)研究仍較少，缺乏利伐沙班不同時(shí)間段停藥的平行比較，多數(shù)研究為單中心、回顧性研究，樣本量偏小，故對(duì)于利伐沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用策略需要更多多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。另外積極探索出血后行之有效的處理措施也為臨床所需，而心房顫動(dòng)類型、術(shù)前CHA2DS2-VASc 及HAS-BLED 評(píng)分、術(shù)前術(shù)后長(zhǎng)期抗凝策略、CA 術(shù)式、術(shù)中維持ACT 等對(duì)心房顫動(dòng)CA 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的影響也有待進(jìn)一步研究，以期為利伐沙班更廣泛的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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