硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)嚴(yán)重精神障礙一例

劉晗 方潔 孫麗霞 呂鴻雁 張金巧

藥物所致精神異常也稱為藥源性精神異常，臨床時(shí)有發(fā)生。硼替佐米是一種新型的蛋白酶體抑制劑，主要通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路來(lái)抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖。目前，硼替佐米已作為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療藥物而被廣泛應(yīng)用[1]。我們收治1例骨髓瘤患者，在應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的精神障礙，筆者見(jiàn)國(guó)內(nèi)外同類報(bào)道較少，現(xiàn)報(bào)告如下以供同行參考。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者男，56歲，因胸部疼痛1年且發(fā)現(xiàn)球蛋白升高2個(gè)月于2013年5月9日入我院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部X線檢查未見(jiàn)異常，未予特殊處理。其后疼痛進(jìn)行性加重，2個(gè)月前再到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，發(fā)現(xiàn)血紅蛋白103.4 g/L，ESR 121 mm/第 1小時(shí)末，球蛋白95.1 g/L，為進(jìn)一步診治入我院。發(fā)病以來(lái)，患者精神及食欲好，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、胸悶，二便正常;既往身體健康，無(wú)高血壓病及結(jié)核等病史;無(wú)煙酒嗜好;家族中無(wú)遺傳性、精神性及傳染性疾病者。

入院時(shí)體格檢查:體溫36.6℃，脈搏82次/分，呼吸16次/分，血壓120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，體型正常，自動(dòng)體位，神志清晰，查體合作，無(wú)惡液質(zhì)表現(xiàn)。全身皮膚黏膜無(wú)皮疹、紅斑，無(wú)黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭顱、眼、耳、鼻、口腔未見(jiàn)異常。頸部對(duì)稱，無(wú)抵抗及強(qiáng)直，未見(jiàn)頸動(dòng)脈搏動(dòng)及頸靜脈怒張，甲狀腺無(wú)腫大。胸廓對(duì)稱無(wú)畸形，雙側(cè)呼吸動(dòng)度均等，無(wú)增強(qiáng)及減弱，雙肺叩診清音，雙側(cè)第3～7肋骨壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。心前區(qū)無(wú)震顫，心尖搏動(dòng)位置正常，心律整齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹部平坦，未見(jiàn)靜脈曲張，腹軟無(wú)壓痛，肝、脾未觸及，墨菲征陰性，腎區(qū)無(wú)叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無(wú)凹陷性水腫。脊柱無(wú)畸形，腰2～5椎體叩痛。其余檢查未見(jiàn)異常。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī):血紅蛋白105 g/L、白細(xì)胞5.6×109/L、平均紅細(xì)胞體積92 fl，血小板232×109/L。尿常規(guī)正常，腎功能正常。球蛋白90.3 g/L，白蛋白38.2 g/L，IgG 80.50 g/L，輕鏈Kappa 93.1 g/L。血β2-微球蛋白6.9 mg/L。血清免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)M蛋白(IgG-κ輕鏈)，尿免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)本周蛋白。骨髓象提示多發(fā)性骨髓瘤，幼漿細(xì)胞47%。X線檢查示頭顱、骨盆、胸腰椎多處骨質(zhì)破壞。骨髓熒光原位雜交(FISH)檢查提示IGH/CCND1基因重排陽(yáng)性，IGH/FGFR3、IGH/MAF基因重排陰性，TP53基因位點(diǎn)缺失陰性，1q21基因位點(diǎn)擴(kuò)增陰性，診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgG-κ型，Ⅲ期/ISS分期。

三、治療及轉(zhuǎn)歸

5月18日起給予BD方案(硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈注射，第1、4、8、11日;地塞米松20 mg，靜脈注射，第 1、2、4、5、8、9、11、12日，每21日為1療程)化學(xué)治療后，患者疼痛明顯緩解，復(fù)查IgG降至33.2 g/L;遂按常規(guī)隔期于6月5日開(kāi)始第2療程的BD方案(劑量同前)?；颊哂诘?療程結(jié)束2 d時(shí)突發(fā)精神異常，表現(xiàn)為煩躁、易怒、言行失常、應(yīng)答不切題、行為怪異、胡亂罵人、摔砸器物、幻聽(tīng)、被害妄想及有攻擊行為等。請(qǐng)精神科會(huì)診，患者無(wú)發(fā)熱、腦膜刺激征等顱內(nèi)感染表現(xiàn)，頭顱CT及MRI檢查無(wú)異常表現(xiàn)，診斷為急性短暫性精神障礙，給予口服奧氮平后，患者精神癥狀逐漸改善，半個(gè)月后停用奧氮平，行頭顱MRI平掃未見(jiàn)異常。家屬回憶患者于第2療程化學(xué)治療開(kāi)始時(shí)即有多語(yǔ)及自語(yǔ)表現(xiàn)，并逐漸加重，但當(dāng)時(shí)未予重視。因患者既往無(wú)精神病史及家族史，故考慮其精神障礙發(fā)作可能與使用硼替佐米或地塞米松有關(guān)，因此在后續(xù)化學(xué)治療中停用硼替佐米，地塞米松減量，于8月3日起的后續(xù)治療采用TAD方案(表柔比星20 mg，第1～4日;地塞米松10 mg，第1～4日、第9～12日;沙利度胺100 mg持續(xù)口服，每21日為1療程)，患者無(wú)再出現(xiàn)精神異常，后給予足量TAD方案(地塞米松20 mg，第1～4日、第9～12日，其余藥物劑量同前)6個(gè)療程，患者完成療程后均無(wú)再出現(xiàn)精神障礙。

討 論

本例患者為中年男性，平時(shí)性格開(kāi)朗，身體健康，家族中無(wú)精神病史患者，無(wú)顱內(nèi)感染表現(xiàn)，雖未行腦脊液檢查，但頭顱影像學(xué)檢查無(wú)異常表現(xiàn)，且此次出現(xiàn)的精神癥狀為一過(guò)性，故不考慮顱內(nèi)感染或顱內(nèi)漿細(xì)胞浸潤(rùn)等顱內(nèi)器質(zhì)病變所致的精神障礙?；颊卟捎门鹛孀裘茁?lián)合地塞米松化學(xué)治療后出現(xiàn)多語(yǔ)、自言自語(yǔ)等精神癥狀并逐漸加重，考慮最可能的發(fā)病原因?yàn)樗幬镆蛩兀此幵葱跃癞惓！?/p>

藥源性精神異常患者的臨床表現(xiàn)以煩躁不安、胡言亂語(yǔ)、沖動(dòng)、譫妄等興奮癥狀為多見(jiàn)，這與藥物引發(fā)大腦興奮性遞質(zhì)增高或敏感性增高有關(guān)。抗生素尤其是喹諾酮類抗生素是導(dǎo)致藥源性精神異常的常見(jiàn)藥物[2]。在常用的抗骨髓瘤藥物中，糖皮質(zhì)激素是最常見(jiàn)的導(dǎo)致精神障礙的藥物[3]。糖皮質(zhì)激素能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，文獻(xiàn)報(bào)道潑尼松劑量在40 mg/d以上時(shí)即可出現(xiàn)精神癥狀，主要表現(xiàn)為煩躁不安、失眠、興奮、幻覺(jué)、妄想等[4-5]。本例的精神癥狀與上述類似，但其在隨后幾個(gè)療程中多次接受了地塞米松治療而未再出現(xiàn)精神異常，因此我們推測(cè)精神癥狀的出現(xiàn)可能與硼替佐米或地塞米松聯(lián)合應(yīng)用硼替佐米有關(guān)。

硼替佐米是目前治療多發(fā)性骨髓瘤的一線藥物，周圍神經(jīng)病變是其主要不良反應(yīng)，其引起的精神障礙國(guó)內(nèi)外鮮見(jiàn)報(bào)道，機(jī)制未明。硼替佐米的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性與其能否通過(guò)血腦屏障密切相關(guān)。目前還沒(méi)有關(guān)于硼替佐米穿過(guò)人體血腦屏障的相關(guān)藥動(dòng)學(xué)研究。Adams等[6]發(fā)現(xiàn)，將硼替佐米經(jīng)靜脈注射入小鼠體內(nèi)后，其可快速分布于除中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸外的其他組織中，因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為硼替佐米不能透過(guò)血腦屏障及血睪屏障[7]。但文獻(xiàn)報(bào)道硼替佐米對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓外骨髓瘤有治療作用，同時(shí)硼替佐米能導(dǎo)致動(dòng)眼神經(jīng)麻痹[8-9]。因此我們推測(cè)硼替佐米在某些情況下可以直接透過(guò)血腦屏障，引起大腦興奮性遞質(zhì)分泌增加或敏感性增高。另有文獻(xiàn)報(bào)道，硼替佐米也可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路，破壞血腦屏障中毛細(xì)血管的完整性和通透性，增加地塞米松興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[10-11]。結(jié)合文獻(xiàn)，我們推測(cè)本例患者精神癥狀的出現(xiàn)可能與硼替佐米的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及改變血腦屏障對(duì)地塞米松的通透性有關(guān)。另外，藥物的不良反應(yīng)與藥物的累積量有關(guān)，所以患者于第一療程時(shí)未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，可能與硼替佐米或地塞米松的累積劑量未達(dá)到一定水平有關(guān)。

大多數(shù)藥源性精神異常與藥物引發(fā)大腦興奮性遞質(zhì)增高或敏感性增高有關(guān)，在治療方面，采取停藥或減量并輔以鎮(zhèn)靜藥后，多數(shù)患者可于3～5 d恢復(fù)。治療的關(guān)鍵在于早期確診、早期停藥。對(duì)于接受硼替佐米聯(lián)合較大劑量地塞米松治療的患者，我們應(yīng)密切觀察其精神狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的精神異常，及時(shí)減少地塞米松的的劑量或停用硼替佐米，以避免發(fā)生嚴(yán)重精神障礙。

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