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      二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

      2015-02-22 03:29:38蘭光友綜述鄧述愷審校
      現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2015年17期
      關(guān)鍵詞:蛋白激酶激酶細(xì)胞周期

      蘭光友綜述,鄧述愷審校

      (瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,四川瀘州646000)

      二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

      蘭光友綜述,鄧述愷審校

      (瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,四川瀘州646000)

      二甲雙胍;腫瘤;藥理作用;綜述

      二甲雙胍(Metformin)是臨床普遍用于2型糖尿病的降糖藥之一,同時有研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍具有一定抗腫瘤作用。腫瘤和糖尿病是全世界極為廣泛的疾病,對人類健康造成極大影響,并且糖尿病患者中絕大多數(shù)為2型糖尿病患者。近年來,流行病學(xué)資料顯示,糖尿病會增加腫瘤發(fā)病風(fēng)險,而二甲雙胍又廣泛用于2型糖尿病的治療。因此,只要這兩種疾病存在任何聯(lián)系,便會對彼此的發(fā)展和預(yù)后產(chǎn)生影響。自2005年首次提出二甲雙胍可降低2型糖尿病患者腫瘤發(fā)病率以來,越來越多的學(xué)者關(guān)注到二甲雙胍對不同腫瘤的抗腫瘤作用及相關(guān)機(jī)制?,F(xiàn)將二甲雙胍抗腫瘤作用的可能機(jī)制綜述如下。

      1 二甲雙胍藥理作用

      二甲雙胍因療效確切及用藥安全已成為全世界治療2型糖尿病的一線藥物。對二甲雙胍藥理作用的細(xì)胞及分子機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍的藥理作用與腺苷單磷酸激活蛋白激酶(aqdenosine mono activated protein kinase,AMPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān),二甲雙胍本身并無激活A(yù)MPK的作用,但在其進(jìn)入細(xì)胞后影響腺苷單磷酸(adenosine mono phosphate,AMP)/腺苷三磷酸(adenosine triphosphoric acid,ATP),從而激活 AMPK。AMPK在細(xì)胞能量代謝中具有非常重要的地位。AMPK是一種三聚體蛋白,由調(diào)節(jié)亞單位β、γ和催化亞單位α構(gòu)成。有研究證明,當(dāng)細(xì)胞缺血、缺氧時AMP/ATP下降,AMP與γ亞單位結(jié)合,同時使β亞單位發(fā)生空間異構(gòu),然后在AMPK作用下使催化亞單位α的172位蘇氨酸磷酸化,繼而α亞單位與γ亞單位空間異構(gòu)相連,最終成為磷酸化AMPK[1]。二甲雙胍則通過激活A(yù)MPK使其磷酸化,參與體內(nèi)多個能量代謝調(diào)節(jié)途徑。

      2 二甲雙胍抗腫瘤作用可能機(jī)制

      2.1 激活A(yù)MPK 二甲雙胍對腫瘤的直接抑制作用是通過激活A(yù)MPK實(shí)現(xiàn)的。AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶,是能量代謝的總開關(guān),能準(zhǔn)確調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝。細(xì)胞生長、分化和凋亡等所有代謝活動均與能量代謝密不可分,同時AMPK代謝途徑也對其精密調(diào)節(jié)。激活的AMPK能在各種細(xì)胞,包括腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡及轉(zhuǎn)移等諸多過程中起重要作用,而二甲雙胍的降糖機(jī)制就是激活A(yù)MPK通路。有研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍能激活細(xì)胞內(nèi)AMPK并抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[2]。能激活A(yù)MPK上游激酶,如絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11(serine/threonine protein kinase 11,STK11)、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶-β和共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變激酶等。STK11是一種抑癌基因[3],可通過磷酸化磷酸腺苷激活的蛋白激酶,從而激活A(yù)MPK,在肺癌、胰腺癌和黑色素瘤中,如STK11發(fā)生突變則介導(dǎo)AMPK活化。在激活A(yù)MPK后可通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路減少蛋白質(zhì)合成:mTOR是磷脂酰肌醇3激酶蛋白家族的重要組成之一,其能夠在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄、翻譯和核糖體合成等諸多方面對細(xì)胞代謝活動起重要調(diào)節(jié)作用。mTOR位于AMPK下游,mTOR聯(lián)合AMPK途徑準(zhǔn)確調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成。當(dāng)mTOR活性增強(qiáng)可引起包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。二甲雙胍激活A(yù)MPK,繼而激活結(jié)節(jié)性硬化癥蛋白1/結(jié)節(jié)性硬化癥蛋白2復(fù)合體,mTOR活性受抑制,再通過相關(guān)分子機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成減少,最終使腫瘤細(xì)胞增殖受抑制。有研究表明,二甲雙胍通過激活A(yù)MPK抑制mTOR活性,使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成減少,抑制腫瘤細(xì)胞生長。需指出的是,在AMPK尚未被激活時二甲雙胍也可通過抑制胰島素受體、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)等途徑同樣抑制mTOR活性[4]。所以,二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK直接發(fā)揮抗腫瘤作用。高水平脂肪酸對腫瘤細(xì)胞存活極其重要,某些癌基因則可促進(jìn)脂肪酸從頭合成。二甲雙胍在激活A(yù)MPK后可抑制脂肪酸合成酶,最終降低體內(nèi)脂肪酸水平。因此,二甲雙胍能通過激活A(yù)MPK,進(jìn)而影響腫瘤組織脂肪合成,使腫瘤細(xì)胞增殖受抑制[5]。

      2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯 G1/S和G2/M是細(xì)胞周期循環(huán)中的2個主要限制點(diǎn),細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase,CDK)和細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor,CDKI)共同參與了對細(xì)胞周期的調(diào)控。Cyclin D1與CDK結(jié)合的復(fù)合物調(diào)節(jié)G1/S和G2/M限制點(diǎn)。二甲雙胍在激活A(yù)MPK后通過:(1)活化p53-p21軸,使E2F失活;p53是一種抑癌基因,p21是其下游的CDKI,p21啟動子上有p53結(jié)合位點(diǎn)。二甲雙胍在激活A(yù)MPK后誘導(dǎo)p53磷酸化、啟動p21合成,進(jìn)而抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,Rb)蛋白磷酸化,非磷酸化Rb蛋白與E2F結(jié)合。E2F是細(xì)胞進(jìn)入S期關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄因子,其失活后使基因不能轉(zhuǎn)錄,最終阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。(2)下調(diào)Cyclin D1,有研究表明,二甲雙胍激活A(yù)MPK后抑制下游mTOR,引起Cyclin D1表達(dá)下降,處于G0/G1期腫瘤細(xì)胞比例明顯升高。因此,提出二甲雙胍可能激活A(yù)MPK從而抑制mTOR,使mTOR下游靶分子解磷酸化,下調(diào)Cyclin D1,阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期。有研究發(fā)現(xiàn),AMPK對細(xì)胞有絲分裂具有一定抑制作用,二甲雙胍在激活A(yù)MPK后通過對細(xì)胞有絲分裂相關(guān)基因表達(dá)的抑制,使腫瘤細(xì)胞有絲分裂受抑制,發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。

      2.3 降低胰島素及IGF-1水平 大量流行病學(xué)調(diào)查及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均提示,胰島素及IGF-1會增加人體患癌的風(fēng)險。有研究表明,胰島素和IGF-1是腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險因素,二者可通過激活I(lǐng)GF-1受體促進(jìn)細(xì)胞分裂和激活血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),增加腫瘤血供。二甲雙胍則可通過改善胰島素抵抗、降低胰島素水平,拮抗上述機(jī)制而發(fā)揮抗腫瘤作用。胰島素與胰島素受體或胰島素樣生長因子受體結(jié)合,啟動促進(jìn)生長的信號通路,其中包括磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶B、mTOR等信號通路,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。Algire等[7]報道,二甲雙胍通過降低胰島素水平,減弱對腫瘤細(xì)胞的刺激,降低腫瘤發(fā)生率。

      2.4 其他相關(guān)可能機(jī)制

      2.4.1 慢性炎癥 慢性炎癥與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。糖尿病患者組織產(chǎn)生前炎性細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF),對結(jié)腸癌、乳腺癌等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有調(diào)節(jié)作用。二甲雙胍可通過抑制VEGF、TNF-α等的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)細(xì)胞脂肪酸代謝[8]而發(fā)揮抗炎作用,其可能機(jī)制為降低炎性細(xì)胞因子水平。有研究發(fā)現(xiàn),C反應(yīng)蛋白可誘導(dǎo)TNF-α的釋放,激活核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)而引起致炎效應(yīng)。二甲雙胍則可通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的活化NF-κB,減輕炎性發(fā)應(yīng)。同時二甲雙胍還可直接下調(diào)NF-κB,抑制炎性反應(yīng)。

      2.4.2 人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2) HER-2基因是一種原癌基因,是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增的驅(qū)動因子。有研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK,抑制mTOR,降低HER-2蛋白在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá),抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展[9]。同時有研究還發(fā)現(xiàn),低濃度二甲雙胍就能夠抑制HER-2激酶活性和預(yù)防治療中HER-2耐藥的出現(xiàn)[10]。

      3 二甲雙胍抗腫瘤的臨床研究

      3.1 放療 放療是治療惡性腫瘤方法之一,因存在對射線抵抗的細(xì)胞易造成放療失敗或復(fù)發(fā),所以,放療增敏劑顯得尤為重要。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍聯(lián)合放療能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖,增強(qiáng)放療效果,提高病理完全緩解率,減少局部復(fù)發(fā)率??赡軝C(jī)制為抑制放射造成的DNA損傷修復(fù)[11-12]。另有研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍聯(lián)合放療組DNA損傷修復(fù)比例低于單純放療組,表明二甲雙胍增強(qiáng)腫瘤放射敏感性的作用可能與DNA損傷修復(fù)受損有關(guān)[13-14]。

      3.2 化療 化療也是惡性腫瘤的主要治療手段之一,但化療藥物又給患者帶來諸多痛苦,因此,迫切需要找到一種能增強(qiáng)化療藥物敏感性、降低藥物劑量及不良反應(yīng)的藥物。Kitazon等[15]報道,二甲雙胍對人肺腺癌化療后的癌細(xì)胞可表現(xiàn)出明顯抑制作用。一項(xiàng)回顧性研究表明,不管是否有糖尿病,接受二甲雙胍和全身治療者輔助化療的有效性顯著高于未聯(lián)用二甲雙胍的乳腺癌患者[16]。在基礎(chǔ)研究方面,Rocha等[17]研究發(fā)現(xiàn),二甲雙肌與紫杉醇聯(lián)用較單用化療藥物能引起更強(qiáng)的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡,同時對移植瘤的抑制率也是如此,并且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)AMPK活化水平更高。Vasquez-Martin等[16]發(fā)現(xiàn),二甲雙胍與化療藥物聯(lián)用能抑制腫瘤干細(xì)胞增殖,還能有效降低復(fù)發(fā)率。二甲雙胍與化療藥物聯(lián)用可增強(qiáng)化療藥物療效,降低化療藥物劑量及不良反應(yīng)發(fā)生率,還能選擇性殺死腫瘤干細(xì)胞。

      3.3 靶向治療 隨著研究的不斷深入,近年來,靶向治療是腫瘤治療的熱點(diǎn),通過有效干預(yù)腫瘤表達(dá)的標(biāo)志分子及對相關(guān)通路的影響,可具有抑制腫瘤生長及進(jìn)展的作用。其中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)就是重要靶點(diǎn)之一,藥物包括單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑。Morgillo等[18]報道,二甲雙胍與吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌具有協(xié)同作用。Lau等[19]報道,二甲雙胍與厄洛替尼聯(lián)用可通過減少EGFR表達(dá)和增加PTEN表達(dá)而發(fā)揮協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。但目前相關(guān)研究較少,尚有待于進(jìn)行更多二甲雙胍與靶向治療的研究。

      4 結(jié) 語

      從動物模型、體外實(shí)驗(yàn)、臨床研究諸多方面均顯示二甲雙胍具有一定抗腫瘤作用,其可能機(jī)制多樣復(fù)雜。但目前二甲雙胍的臨床研究多為回顧性分析,尚有待于進(jìn)行大量前瞻性、多中心和隨機(jī)隊(duì)列研究。此外,二甲雙胍作用時間及血藥濃度等問題均未提及,尚有待于進(jìn)行更多的研究。但相信二甲雙胍有望成為新一代經(jīng)濟(jì)、實(shí)惠的抗腫瘤藥物,為防治腫瘤提供新的方法,為腫瘤學(xué)的發(fā)展提供更廣闊的前景。

      參考文獻(xiàn)

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      10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.016

      A

      1009-5519(2015)17-2613-03

      2015-04-14)

      蘭光友(1990-),男,四川宜賓人,在讀碩士研究生,主要從事呼吸內(nèi)科臨床工作;E-mail:845550573@qq.com。

      鄧述愷(E-mail:dsk-lan@163.com)。

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