胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發(fā)病機制及治療進展

余 周 綜述,張 偉審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016)

·綜 述·

胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發(fā)病機制及治療進展

余 周 綜述,張 偉△審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016)

胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤;發(fā)病機制;治療進展

胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤是來自邊緣區(qū)B細胞的非霍奇金淋巴瘤，胃是最常見的發(fā)病部位。胃MALT淋巴瘤起源于大多數(shù)由Hp感染后獲得的黏膜淋巴組織，多見于胃竇或胃體遠端，常表現(xiàn)為惰性，分為低分化和高分化類型。胃MALT淋巴瘤包括40%～50%的胃原發(fā)性淋巴瘤， 20%～40%的結外淋巴瘤，4%～9%的非霍奇金淋巴瘤和1%～6%的胃惡性腫瘤。本文從胃MALT淋巴瘤的發(fā)病機制及治療進展作一綜述。

1 胃MALT淋巴瘤基本情況

黏膜相關淋巴組織的結外邊緣區(qū)淋巴瘤是來自邊緣區(qū)B細胞的非霍奇金淋巴瘤，這種淋巴瘤發(fā)生在多個結外器官，包括胃腸道、肺、唾液腺、甲狀腺、眼附屬器官、肝或皮膚；其中，胃是最常見的部位。胃MALT淋巴瘤起源于由Hp感染后獲得的黏膜淋巴組織，多見于胃竇或胃體遠端，常表現(xiàn)為惰性[4]。胃MALT淋巴瘤常為多灶性，胃MALT 淋巴瘤可發(fā)生母細胞轉(zhuǎn)化，主要轉(zhuǎn)化為免疫母細胞或CBI 細胞，當母細胞成分達20%以上時預示著向彌散性大B細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化。胃MALT淋巴瘤分為低分化和高分化類型。低度病變幾乎總繼發(fā)于幽門螺桿菌感染的MALT。高度病變可自主產(chǎn)生或產(chǎn)生于低度病變成分，并且可以擴散到淋巴結、鄰近器官組織或遠處部位[5]。

2 胃MALT淋巴瘤發(fā)病機制

有研究發(fā)現(xiàn)約90%的胃MALT淋巴瘤的患者感染了幽門螺旋桿菌，上述患者約70%對根除幽門螺旋桿菌治療有效[2]。實驗室研究表明腫瘤B細胞不對Hp起免疫反應，但其增殖依賴于對Hp特異的T細胞[1]，腫瘤浸潤幽門螺旋桿菌特異性T細胞產(chǎn)生IL-2和其他細胞因子刺激腫瘤性B細胞的生長[5]，這需要B和T細胞之間的CD40和CD40配體的共刺激分子之間的相互作用。同時幽門螺旋桿菌產(chǎn)生細胞毒素相關基因A(CagA)蛋白，與胃MALT淋巴瘤的發(fā)生密切相關。CagA蛋白被轉(zhuǎn)移到B淋巴細胞，從而促進淋巴瘤的發(fā)展[22]。

高水平的增殖誘導配體都是由胃MALT淋巴瘤浸潤的巨噬細胞產(chǎn)生的，其直接刺激幽門螺旋桿菌和幽門螺桿菌特異性T細胞。增殖誘導配體是腫瘤壞死因子(TNF)，是B細胞發(fā)育、成熟和存活的重要家族成員。但應注意的是，增殖誘導配體的存在不利于幽門螺旋桿菌根除后淋巴瘤的消退[25]。

胃MALT淋巴瘤中，t(11；18)(q21;q21)/API2-MALT1易位是最常見的。易位融合形成有功能的嵌合體API2 -MALT1，這個有功能的嵌合體增強NF-κB通路的能力[3,23]。臨床上幽門螺旋桿菌陰性的腫瘤較幽門螺桿菌陽性腫瘤更容易出現(xiàn)API2-MALT1融合。胃MALT淋巴瘤中，t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT1易位病例多數(shù)不響應根除幽門螺旋桿菌治療[20-21]。但t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT1易位的病例很少轉(zhuǎn)化為彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)[21]。

約5%的胃MALT淋巴瘤患者伴有t(1;14)(P22,Q32)易位?；颊甙橛衪(1;14)(P22,Q32)易位顯示出很強的異常核Bcl-10基因免疫染色。有研究表示，Bcl-10核表達可能提示其對抗Hp治療不反應[11]。

t(14,18)(Q32;Q21)易位在MALT淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的第2個最常見的易位，這個易位發(fā)生在同一染色體。其常存在于濾泡性淋巴瘤[25]。Bcl-2蛋白是一種抗凋亡蛋白，這有助于B細胞存活和擴張克隆。Bcl-2蛋白表達不僅在易位陽性的患者也可在易為陰性的患者。有研究指示Bcl-2蛋白的表達與胃MALT淋巴瘤的惡性程度有關,其表達強度與惡性程度呈正相關[23]。

t(3;14)(P14,Q32)(IGH-FOXP1)是在MALT淋巴瘤中新近被描述的異常。這樣的像差FOXP1 mRNA和蛋白的表達。有研究表明約10%MALT淋巴瘤患者存在這種異常。最近的研究描述了t(3;14)(P14，Q32)存在于彌散性大B細胞淋巴瘤中[25]。有研究表明這種易位對于胃MALT淋巴瘤有不良的臨床結果。

在MALT淋巴瘤中，上述易位促進腫瘤發(fā)生。他們中的大多數(shù)涉及相同的通路，通過NF-κB途徑的活化，以發(fā)揮其致癌活性，從而導致了一些細胞的存活和增殖[3]。MALT1和Bcl-10蛋白參與NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的活化，NF-κB轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)B細胞發(fā)育、生長，并產(chǎn)生細胞因子和生長因子，如TNF-α家族(BAFF)。最新的研究表明，患者血清中BAFF水平越高，腫瘤的進展越快，預后越差[25]。

3 胃MALT淋巴瘤的治療

3.1 治療早期胃MALT淋巴瘤

3.1.1 抗菌藥物治療 根除幽門螺旋桿菌治療可使約80%的低惡性階段淋巴瘤完全緩解(CR)[15]。對于幽門螺桿菌陰性的胃MALT淋巴瘤患者，有學者建議抗菌藥物治療仍為首選治療方案[7，10]。高度惡性胃MALT淋巴瘤仍然可以響應抗幽門螺桿菌根除治療[17]。因此，抗菌藥物治療是低度惡性胃MALT淋巴瘤合理的初始治療。若抗菌藥物治療后，用熒光原位雜交法檢測到Bcl-10核表達，證明腫瘤的發(fā)展已與Hp作用無關，同時說明抗菌藥物治療胃MALT無效[11]?？咕幬镏委熀?，淋巴瘤消失可能需要幾個月的時間，病理上CR甚至可能長達18個月。

3.1.2 放療 對于難治性或幽門螺旋桿菌陰性的早期階段的胃MALT淋巴瘤，放療是一個最合理的治療方法[16]。有研究表明胃MALT淋巴瘤接受單純放療后高達90%的患者達到了CR，5年無進展生存率約為98%。因此，可以看出放療是有效且安全的一種治療方案[17]。

3.1.3 化療 有研究指出口服環(huán)磷酰胺對頑固性抗菌藥物治療的胃MALT淋巴瘤有89%的CR率?；颊甙閠(11,18)(Q21,Q21)似乎是耐受口服烷化劑，有研究指出只有10%的患者實現(xiàn)持久緩解[18-19]。另一項研究指示給予核苷類似物輸注化療后，約有84%的患者達到CR，有研究表明患者伴t(11,18)(Q21，Q21)的存在不會影響2-氯脫氧腺苷化療效果[13]。

3.1.4 鉑衍生物 有研究指示奧沙利鉑對于胃MALT淋巴瘤的緩解率達到94%，其中約有56%達到CR，對于易位t(11;18)(Q21，Q21)陽性患者的治療結果并無差異[13]。

3.1.5 利妥昔單抗 有研究表明頑固性或不符合抗菌藥物治療的胃MALT淋巴瘤用利妥昔單抗單藥治療后，46%的患者有病理和臨床CR和31%有部分緩解(PR)。另一項研究表明，利妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱聯(lián)合應用治療胃MALT淋巴瘤的效果更好。方法是第1天利妥昔單抗靜脈滴注，第1～5天氟達拉濱靜脈滴注，每隔4周1個周期，一共4～6個周期。在第1個周期后，在化療的第1～5天靜滴氟達拉濱的同時口服氟達拉濱。誰取得了CR患者接受一個額外的周期，誰取得了PR的患者，共接受6個周期的化療。有相關研究顯示按上述治療方案治療后患者總有效率為100%，而90%的患者達到CR，2年的胃MALT淋巴瘤的無進展生存率為100%[8-9]。

3.1.6 CHOP后CVP方案 該化療方案為3個周期，其次是4個周期的CVP。有研究報道該方案化療后5年總生存率約為87%[13]。

3.1.7 手術治療 對于早期的胃MALT淋巴瘤[22]，特別是高度惡性的胃MALT淋巴瘤，多數(shù)學者認為手術切除是重要的治療手段[24]。手術不僅能切除局部病變，而且有利于準確分期，明確病理類型[26]。由于胃MALT淋巴瘤的惰性特點，病變很少有全身淋巴結擴散，因此淋巴結容易清掃干凈。手術過程中應行廣泛切除和廣泛淋巴結清掃，盡可能的切除瘤體及轉(zhuǎn)移灶，為了達到根治的目的，行D2式淋巴結清除比較合適。術后輔助化療，可以防止復發(fā)[24-26]。

總之，幽門螺旋桿菌陽性患者，首先應行抗幽門螺旋桿菌治療。如果幽門螺旋桿菌感染反復，應該重復抗幽門螺旋桿菌治療，同時每3～6個月內(nèi)鏡檢查1次。如果12個月后疾病仍未治愈，患者應接受放療或單藥化療或聯(lián)合化療治療。幽門螺旋桿菌陰性的患者，或伴t(11,18)(Q21，Q21)易位應接受抗菌藥物治療，除了內(nèi)鏡密切隨訪，如果長期抗菌藥物治療無緩解，需采取化療或加放療。同時對于早期階段的胃MALT淋巴瘤，特別是對高度惡性的胃MALT淋巴瘤的患者，可采取手術治療，術后再輔以化療更可提高治療成功率。

3.2 治療晚期胃MALT淋巴瘤 化療是治療晚期胃MALT淋巴瘤的首選治療方案。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南表明，患者晚期階段的胃MALT淋巴瘤應該接受化學免疫療法或加局部放射治療。新的細胞毒性藥物如鉑衍生物或者嘌呤類似物有可能對晚期胃MALT淋巴瘤有較好的療效。有研究指出，對于晚期胃MALT淋巴瘤，手術治療效果較差，但患者有胃穿孔等并發(fā)癥時，需考慮手術治療[13]。

4 結 論

胃MALT淋巴瘤是最常見的結外B細胞淋巴瘤,具有低惡性、臨床少見、誤診率高的特點。胃MALT淋巴瘤好發(fā)于胃竇或胃體遠端，常表現(xiàn)為惰性。幽門螺旋桿菌感染及巨噬細胞產(chǎn)生的高水平的增殖誘導配體均對胃LALT淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要影響。遺傳異常在胃MALT淋巴瘤是常見的，其中t(11；18)(q21;q21)易位是最常見的易位。對于早期胃MALT淋巴瘤，特別是對于幽門螺旋桿菌感染陽性的患者，抗菌藥物治療是首選的治療方式。如果12個月后疾病仍未治愈，患者應接受放化療或者手術治療。同時對于早期階段的胃MALT淋巴瘤，特別是高度惡性的胃MALT淋巴瘤，可采取手術治療，術后再輔以化療更可提高治療成功率。對于晚期的胃MALT淋巴瘤，放化療是治療晚期胃MALT淋巴瘤的首選治療方案，但若患者有胃穿孔等并發(fā)癥時，需考慮手術治療。

[1]Psyrri A,Papageorgiou S,Economopoulos T.Primary extranodal lymphomas of stomach:clinical presentation,diagnostic pitfalls and management[J].Ann Oncol,2008,19(12):1992-1999.

[2]Bacon CM,Du MQ,Dogan A.Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma:a practical guide for pathologists[J].J Clin Pathol,2007,60(4):361-372.

[3]Nakamura S,Matsumoto T.Helicobacter pylori And gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma:recent progress inpathogenesis and management[J].World J Gastroenterol,2013,19(45):8181-8187.

[4]Witkowska M,Smolewski P.Helicobacter pylori infection,chronic inflammation,and genomic transformations in gastric MALT lymphoma[J].Mediators Inflamm,2013(2013):523170.

[5]Yoon SS,Coit DG,Portlock CS,et al.The diminishing role of surgery in the treatment of gastric lymphoma[J].Ann Surg,2004,240(1):28-37.

[6]Nam TK,Ahn JS,Choi YD,et al.The role of radiotherapy in the treatment of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Cancer Res Treat,2014,46(1):33-40.

[7]Abe S,Oda I,Inaba K,et al.A retrospective study of 5-year outcomes of radiotherapy for gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma refractory to helicobacter pylori eradication therapy[J].Jpn J Clin Oncol,2013,43(9):917-922.

[8]Amiot A,Lévy M,Copie-Bergman C,et al.Delchier Rituximab,alkylating agents or combination therapy for gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma:a monocentric non-randomised observational study[J].Aliment Pharmacol Ther,2014,39(6):619-628.

[9]Raderer M,Paul de Boer J.Role of chemotherapy in gastric MALT lymphoma,diffuse large B-cell lymphoma and other lymphomas[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2010,24(1):19-26.

[10]Al-Akwaa AM,Siddiqui N,Al-Mofleh IA.Primary gastric lymphoma[J].World J Gastroenterol,2004,10(1):5-11.

[11]董格紅，宮麗平，黃雪彪，等.胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤bcl-10核表達與抗幽門螺旋桿菌治療的長期隨訪研究[J].腫瘤研究與臨床,2006,18(9):591-593.

[12]Salar A,Domingo-Domenech E,Estany C,et al.Combination therapy with rituximab and intravenous or oral fludarabine in the first-line,systemictreatment of patients with extranodal marginal zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue type[J].Cancer,2009,115(22):5210-5217.

[13]Morgner A,Schmelz R,Thiede C,et al.Therapy of gastric mucosa associated lymphoid tissue lymphoma[J].World J Gastroenterol,2007,13(26):3554-3566.

[14]W?hrer S,Troch M,Raderer M.Therapy of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Expert Opin Pharmacother,2007,8(9):1263-1273.

[15]Zulloa A,Hassana C,Ridolaa L,et al.Gastric MALT lymphoma:old and new insights[J].Ann Gastroenterol,2014,27(1):27-33.

[16]Zullo A,Hassan C,Andriani A,et al.Primary low-grade and high-grade gastric MALT-lymphoma presentation[J].J Clin Gastroenterol,2010，44(5):340-344.

[17]Guo Q,Guo S,Zhang Y.Treatment of gastric MALT lymphoma with a focus on helicobacter pylori eradication[J].Int J Hematol,2013,97(6):735-742.

[18]Rosebeck S,Lucas PC,McAllister-Lucas LM.Protease activity of the API2-MALT1 fusion oncoprotein in MALT lymphoma development and treatment[J].Future Oncol,2011,7(5):613-617.

[19]Wang HP,Zhu YL,Shao W.Role of Helicobacter pylori virulence factor cytotoxin-associated gene A in gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].World J Gastroenterol,2013,19(45):8219-8226.

[20]楊含騰,關泉林,袁文臻.胃MALT淋巴瘤的診治進展[J].世界華人消化雜志,2010,18(20):2114-2116.

[21]嚴青,陶琨,侯英勇,等.胃MALT淋巴瘤API2-MALT 1的檢測及其臨床病理意義[J].臨床與實驗病理學雜志,2004,20(4):397-401.

[22]張祖蓉,周正賢,吳萬梅,等.胃腸道黏膜相關淋巴組織淋巴瘤[J].四川腫瘤防治,2005,18(1):60-62.

[23]宮立眾,田小波.胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤[J].中國實用內(nèi)科雜志,2005,25(6):489-492.

[24]謝瑞華,李琳.呼闖營胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤臨床特點分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2012,14(11):21-23.

[25]李保中,管建云,李守淼,等.胃黏膜相關樣淋巴組織淋巴瘤外科診治探討[J].醫(yī)藥論壇雜志,2008,29(13):11-15.

余周(1989-),醫(yī)師,碩士,主要從事胃腸道疾病的研究。

△通訊作者，Tel:13808353353；E-mail:cyzhangwei@hotmail.com。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.035

R735

A

1671-8348(2015)19-2684-03

2015-02-08

2015-03-16)