妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播的研究進(jìn)展

妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播的研究進(jìn)展

曾映夫林潮雙

【摘要】HBV感染是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，全世界約有4億人口為HBV攜帶者，中國(guó)約有1.2億人口的HBsAg呈陽(yáng)性，超過(guò)50%的病例是通過(guò)母嬰垂直傳播而感染，經(jīng)垂直傳播感染HBV的患者病情極易慢性化。研究證實(shí)，孕婦血清高病毒載量是HBV母嬰垂直傳播最重要的危險(xiǎn)因素，與HBeAg陽(yáng)性也有關(guān)聯(lián)。妊娠期使用抗病毒藥物使HBV DNA載量在分娩時(shí)達(dá)到最低，能明顯降低HBV母嬰垂直傳播幾率。在權(quán)衡藥物對(duì)孕婦及胎兒利弊的前提下，可考慮在妊娠晚期給予孕婦抗病毒治療。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒;妊娠;母嬰傳播;抗病毒治療

收稿日期：(2015-04-22)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.004

Research progress of blocking mother-to-infant transmission of hepatitis B virus through antiviral therapy during pregnancyZengYingfu，LinChaoshuang.DepartmentofInfectiousDiseases,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630，China

Correspondingauthor，LinChaoshuang，E-mail:shuangss@21cn.com

Abstract【】Hepatitis B virus (HBV) infection is a global health problem with approximately 400 million carriers across the world. In China, nearly 120 million individuals are HBsAg positive. Over 50% of these carriers are infected vertically from their mothers, and vertically-acquired HBV infection is highly likely to become chronic. Previous studies have demonstrated that high viral load in pregnant woman is the most important risk factor of mother-to-infant transmission, which is also correlated with positive HBeAg. Administration of antiviral drugs during pregnancy can minimize the viral load before delivery remarkably reduce the risk of mother-to-infant transmission of HBV. After fully considering the advantages and disadvantages of antiviral agents to mother and fetus, antiviral therapy may be considered to the pregnant women during the late trimester.

【Key words】Hepatitis B virus; Pregnancy; Mother-to-infant transmission; Antiviral therapy

全世界約有4億人口為HBV的攜帶者[1]。在中國(guó)，約有1.2億人口HBsAg呈陽(yáng)性，超過(guò)50%的病例是通過(guò)母嬰垂直傳播而感染[2]。經(jīng)垂直傳播感染HBV者病情極易慢性化，可逐漸發(fā)展成慢性乙型病毒性肝炎(CHB)、肝硬化以及原發(fā)性肝癌(HCC)[3]。出現(xiàn)HBV母嬰傳播最重要的危險(xiǎn)因素有2個(gè)，即母體的高病毒載量(HBV DNA>107copies/ml)與HBeAg陽(yáng)性[4]。一項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示，HBsAg陽(yáng)性孕婦發(fā)生早產(chǎn)、胎膜早破、胎盤早剝、引產(chǎn)、剖宮產(chǎn)的幾率增加，出現(xiàn)死胎、新生兒先天畸形以及嬰兒出生時(shí)體質(zhì)量偏低的幾率也增加[5]。新生兒期乙型肝炎疫苗的使用能極大地減少HBV垂直傳播。然而，即使按免疫接種程序?qū)π律鷥鹤⑸湟倚透窝滓呙缂耙倚透窝譏gG進(jìn)行主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，HBeAg陽(yáng)性且病毒載量高的孕婦所分娩的新生兒中，仍有8%～10%發(fā)展成慢性HBV感染[6]。本文著重于探討如何在妊娠晚期阻斷HBV的母嬰傳播，分析各種抗病毒藥物的安全性、有效性及綜述其研究進(jìn)展。

一、高病毒載量、HBeAg陽(yáng)性與HBV母嬰傳播的關(guān)系

血清HBV DNA水平是HBV母嬰傳播最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)和獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)外的研究均顯示，對(duì)新生兒進(jìn)行免疫接種后，HBV發(fā)生母嬰傳播的幾率隨著母血HBV DNA水平的升高而升高[6-7]。Zou等[6]把孕婦產(chǎn)前血清HBV DNA水平分為4個(gè)等級(jí)，分別為<6、6～6.99、7～7.99、≥8 lg copies/ml，新生兒相應(yīng)的免疫接種失敗幾率分別為0%、3.2%、6.7%和7.6%。當(dāng)母體血清HBV DNA水平高于2×107copies/ml時(shí)，產(chǎn)后即使對(duì)新生兒立即進(jìn)行主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，發(fā)生垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)10%甚至更高[8]。

關(guān)于HBeAg陽(yáng)性與否與HBV母嬰傳播的關(guān)系，Wang等[9]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，HBeAg陽(yáng)性率與HBV宮內(nèi)感染率明顯相關(guān)(P<0.05)。Zou等[6]的研究也顯示，免疫接種失敗只發(fā)生在HBeAg陽(yáng)性母親所分娩的新生兒中。國(guó)外研究顯示，生于HBeAg陽(yáng)性母親的新生兒出生時(shí)沒(méi)有受HBV感染，但34%會(huì)在接下來(lái)的6個(gè)月內(nèi)獲得感染[10]。由此可見,HBeAg陽(yáng)性與HBV母嬰傳播明顯有關(guān)。

二、抗病毒治療的時(shí)機(jī)

妊娠期抗病毒治療的時(shí)機(jī)選擇至關(guān)重要。臨床上關(guān)于妊娠期抗病毒治療有效性及安全性的數(shù)據(jù)來(lái)源主要有兩大國(guó)際機(jī)構(gòu)：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物妊娠登記處(APR)以及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)展研究(DART)。截至2012年1月，APR有16 732個(gè)(包括203個(gè)HBV單一感染孕婦)服用抗病毒藥物的孕婦數(shù)據(jù)可供追溯。APR報(bào)道，任何抗HBV的藥物在妊娠早期使用造成的不良后果與妊娠中期或妊娠晚期使用比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.7%vs. 2.5%，P>0.05)。為安全起見，考慮到抗病毒藥物對(duì)妊娠早、中期胎兒發(fā)育的影響，近年國(guó)內(nèi)外大部分臨床研究均選擇在妊娠晚期使用抗病毒藥物，且多數(shù)研究均證明妊娠晚期抗病毒藥物的使用對(duì)HBV的母嬰阻斷具有滿意的效果。

HBV的母嬰傳播方式有3種：宮內(nèi)感染、分娩過(guò)程中感染和產(chǎn)后感染，最主要的傳播方式是分娩過(guò)程中感染[11]。宮內(nèi)感染的阻斷是采用核苷類藥物，分娩過(guò)程中感染采用乙型肝炎IgG和乙型肝炎疫苗阻斷，因最主要的傳播方式是分娩過(guò)程中感染，所以采用主、被動(dòng)聯(lián)合免疫可以阻斷大部分HBV垂直傳播，余下的5%～10%感染是由宮內(nèi)感染引起，一般采用核苷類藥物降低HBV DNA載量。HBV母嬰傳播與HBV DNA高載量明顯相關(guān)，如妊娠期使用抗病毒藥物使HBV DNA載量在分娩時(shí)達(dá)到最低，則能明顯降低HBV母嬰傳播的幾率。

三、妊娠期阻斷HBV母嬰傳播的抗病毒治療進(jìn)展

近年關(guān)于妊娠期阻斷HBV母嬰傳播的研究越來(lái)越多，證明抗病毒治療安全性和有效性的數(shù)據(jù)主要來(lái)源于臨床研究，均旨在降低分娩時(shí)母血HBV DNA水平。其中國(guó)外以對(duì)拉米夫定和替諾福韋的安全性及有效性的研究較多，替比夫定、恩替卡韋和阿德福韋的臨床研究則較少。

1. 拉米夫定

關(guān)于妊娠期阻斷HBV母嬰的傳播，拉米夫定是國(guó)內(nèi)外最早被研究的抗病毒藥物。雖然拉米夫定僅是FDA批準(zhǔn)的妊娠C類藥物，但大多數(shù)研究仍顯示出其妊娠晚期抗病毒的安全性及有效性。2004年Xu等開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究表明，高病毒載量的孕婦在妊娠晚期服用拉米夫定比單用免疫接種能更有效地阻斷HBV垂直傳播。近年，Yu等[12]研究顯示，與對(duì)照組(僅在肝功能異常時(shí)使用護(hù)肝藥物)相比，試驗(yàn)組孕婦(服用拉米夫定抗病毒)在分娩前血清HBV DNA水平明顯降低(P<0.05)，發(fā)生HBV母嬰傳播的幾率明顯降低(P<0.05)，試驗(yàn)組與對(duì)照組孕婦ALT水平異常者在治療過(guò)程中部分恢復(fù)正常，2組恢復(fù)正常的病例數(shù)量接近，2組新生兒出現(xiàn)先天畸形的幾率相近。說(shuō)明在妊娠晚期使用拉米夫定抗病毒治療阻斷HBV的母嬰傳播不僅安全、有效，而且能降低ALT水平。然而，拉米夫定在臨床上應(yīng)用多年后，其耐藥問(wèn)題卻越來(lái)越明顯。雖然孕婦服用拉米夫定降低血清病毒載量的治療時(shí)限不長(zhǎng)，但耐藥問(wèn)題卻會(huì)影響孕婦產(chǎn)后的后續(xù)治療。

2. 替諾福韋

替諾福韋為核苷(酸)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，已經(jīng)被用于HIV感染孕婦的抗病毒治療，無(wú)增加新生兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)[13]。對(duì)于野生型或拉米夫定耐藥的病毒株不管是在體外還是體內(nèi)，均具有較強(qiáng)的抗病毒作用[14]。Kitrinos等[15]的一項(xiàng)研究表明，經(jīng)過(guò)6年的抗病毒治療，未發(fā)現(xiàn)替諾福韋耐藥的情況。近年國(guó)外有初步的研究顯示，對(duì)于HIV感染的孕婦，尚無(wú)充分證據(jù)可證明胎兒在子宮內(nèi)暴露于替諾福韋時(shí)，會(huì)引起腎損害、骨代謝異常及生長(zhǎng)障礙。Pan等[16]關(guān)于妊娠晚期孕婦使用替諾福韋阻斷HBV母嬰垂直傳播的研究表明，HBV單一感染、HBeAg陽(yáng)性、高病毒載量的孕婦服用替諾福韋后，血清HBV DNA水平均明顯下降，所產(chǎn)新生兒均無(wú)產(chǎn)科并發(fā)癥以及先天缺陷，產(chǎn)后28～32周HBsAg均為陰性。由于參與研究的孕婦數(shù)量有限，至今尚無(wú)長(zhǎng)期的隨訪資料可供分析。目前關(guān)于替諾福韋在妊娠期使用的研究數(shù)據(jù)均提示，替諾福韋對(duì)孕婦及胎兒是相對(duì)安全、有效的。后續(xù)越來(lái)越多的研究將預(yù)示，替諾福韋在妊娠晚期阻斷HBV母嬰傳播方面具有巨大的潛力和廣闊的應(yīng)用前景。

3. 替比夫定

替比夫定與替諾福韋均為妊娠B類藥物。近年關(guān)于替比夫定阻斷妊娠晚期孕婦HBV母嬰傳播的研究亦顯示出積極的效果。Han等[17]的研究中，在妊娠20～32周使用替比夫定600 mg/d阻斷高病毒載量、HBeAg陽(yáng)性孕婦的HBV傳播。結(jié)果顯示，替比夫定在產(chǎn)前能明顯降低血清HBV DNA水平及HBeAg陽(yáng)性率，使異常的ALT水平恢復(fù)正常。隨訪新生兒至產(chǎn)后7個(gè)月發(fā)現(xiàn)，替比夫定組孕婦分娩的嬰兒發(fā)生HBV母嬰傳播明顯少于對(duì)照組(0%vs. 8 %，P=0.002)。Pan等[18]關(guān)于替比夫定阻斷HBeAg陽(yáng)性的CHB孕婦母嬰傳播的研究結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦所分娩的嬰兒均未出現(xiàn)免疫接種失敗，對(duì)照組8.6%嬰兒出現(xiàn)免疫接種失敗。產(chǎn)后28周，替比夫定組產(chǎn)婦血清學(xué)標(biāo)志(HBV DNA<500 copies/ml、ALT恢復(fù)正常的病例數(shù)、HBeAg出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換)與對(duì)照組相比明顯好轉(zhuǎn)，但2組孕婦HBsAg均未轉(zhuǎn)陰，提示CHB孕婦在妊娠中、晚期使用替比夫定能減少母嬰傳播的幾率。近年Liu等[19]關(guān)于整個(gè)妊娠期使用替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的研究中，所有孕婦在妊娠晚期均保持著良好的肝功能，86%孕婦在產(chǎn)前獲得完全的病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA<500 copies/ml)，肝炎均未進(jìn)展，所有存活的新生兒均無(wú)免疫接種失敗。由此可見，替比夫定有希望成為整個(gè)妊娠期可以使用的抗病毒藥物。

4. 恩替卡韋

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，是另一種經(jīng)常使用的CHB抗病毒治療藥物。恩替卡韋能明顯降低患者血清HBV DNA的水平，改善患者血清生化指標(biāo)以及組織學(xué)特點(diǎn)，對(duì)HBeAg和HBsAg的清除作用則與其他核苷類似物相似。到目前為止，還沒(méi)有在妊娠期使用恩替卡韋的臨床研究，也沒(méi)有任何研究評(píng)估其阻斷HBV母嬰傳播是否安全有效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則證明，大劑量的恩替卡韋對(duì)大鼠和小鼠有致癌作用，暫不推薦孕婦在妊娠期使用恩替卡韋[26]。

5. 阿德福韋

目前臨床上尚無(wú)關(guān)于妊娠期服用阿德福韋阻斷HBV母嬰傳播的研究，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中阿德福韋則顯現(xiàn)出對(duì)胎兒有致畸作用[15]?？紤]到國(guó)內(nèi)外有限的研究結(jié)果，不建議在妊娠期使用阿德福韋。

6. IFN類藥物

IFN屬于免疫調(diào)節(jié)劑，1992年起被批準(zhǔn)可用于CHB的治療[15]。常規(guī)的IFN已被證明可使30%的患者獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換[20]。目前關(guān)于IFN類藥物在孕婦體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)方面的資料有限，但有報(bào)道，孕婦用藥后，在羊水和胎兒血液中檢測(cè)不到IFN類藥物。相應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，除非同時(shí)使用了某種化學(xué)誘導(dǎo)劑，否則IFN不會(huì)透過(guò)胎盤屏障。2011年，加拿大學(xué)者在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中提出，對(duì)患有原發(fā)性血小板增多癥的孕婦使用IFN-α，不會(huì)明顯增加胎兒先天畸形、流產(chǎn)、死產(chǎn)和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，可初步判斷在妊娠期使用IFN對(duì)胎兒具有一定安全性[21]。因目前也無(wú)妊娠期使用IFN類藥物這方面的研究，考慮到IFN類藥物在治療乙型肝炎中的不良反應(yīng)，同樣不推薦孕婦在妊娠期使用IFN。

四、結(jié)語(yǔ)

我國(guó)是CHB的高發(fā)區(qū)，超過(guò)一半的HBV慢性感染來(lái)自母嬰傳播。母嬰傳播的發(fā)生與妊娠期母體高HBV DNA載量明顯相關(guān)，與HBeAg陽(yáng)性也有關(guān)。在妊娠期使用核苷類抗病毒藥物可降低母血HBV DNA載量，能有效阻斷HBV母嬰傳播。近年國(guó)內(nèi)外對(duì)以上幾種抗病毒藥物的研究表明，在妊娠晚期對(duì)孕婦進(jìn)行抗病毒治療安全且有效，HBV母嬰阻斷效果明顯優(yōu)于單純使用主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，可明顯降低我國(guó)HBV母嬰傳播的幾率，是減少HBV慢性感染的一項(xiàng)有力措施。

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(本文編輯：林燕薇)

基礎(chǔ)研究論著

作者單位：250000 濟(jì)南，濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院(盧兆桐，耿明，趙修義，代尊強(qiáng))；271000泰安，泰山醫(yī)學(xué)院(史巖)