術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

吳祥高濤徐義國(guó)朱偉周東升姚琴?gòu)埼奈?/p>

【摘要】術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指由麻醉和(或)手術(shù)引起的學(xué)習(xí)和記憶能力、人格和社會(huì)行為能力下降。POCD的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，其會(huì)延長(zhǎng)患者的康復(fù)時(shí)間,甚至增加患者病死率，至今尚無(wú)有效的防治手段。多數(shù)研究表明,老年患者較年輕患者有更高的POCD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，人口老齡化也使POCD越來(lái)越受到學(xué)者們的重視。該文就POCD的診斷、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)防等方面的研究進(jìn)展作一介紹。

【關(guān)鍵詞】術(shù)后認(rèn)知功能障礙；老年患者；發(fā)病機(jī)制；治療

收稿日期：(2015-04-30)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.003

通訊作者，林潮雙，E-mail：shuangss@21cn.com

Research progress on postoperative cognitive dysfunctionWuXiang,GaoTao,XuYiguo,ZhuWei,ZhouDongsheng,YaoQin,ZhangWenwu.TheAffiliatedHospitalofMedicalSchoolofNingboUniversity,Ningbo315020,China

Abstract【】Postoperative cognitive dysfunction (POCD) refers to the declining ability of learning and memory, personality and social behavior caused by anesthesia and (or) surgery. The pathogenesis of POCD remains elusive. POCD prolongs the recovery time of patients and even increases the mortality rate. No effective treatment has been available yet. Most studies have indicated that POCD more commonly occurs in old adults than young counterparts. POCD has captured more and more interests from the physicians due to the aging issue. This review focused upon the research progress on the diagnosis, risk factors, pathogenesis, treatment and prevention of POCD.

【Key words】Postoperative cognitive dysfunction；Elderly patients; Mechanism; Prevention

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指由麻醉和(或)手術(shù)引起的學(xué)習(xí)和記憶能力、人格和社會(huì)行為能力下降，包括言語(yǔ)記憶、視覺(jué)記憶、語(yǔ)言理解、視覺(jué)空間等認(rèn)知域的功能障礙[1]。POCD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其康復(fù)時(shí)間, 并延遲器官功能恢復(fù)，甚至增加患者的病死率。POCD的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，至今也無(wú)有效的防治手段。多數(shù)研究表明,老年患者較年輕患者有更高的POCD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。隨著人類(lèi)預(yù)期壽命的延長(zhǎng),POCD已越來(lái)越受到學(xué)者們的關(guān)注。

一、POCD的發(fā)病率及診斷

POCD廣泛影響患者的認(rèn)知域包括記憶、信息處理和執(zhí)行能力。在POCD發(fā)病初期,患者通常感覺(jué)記憶力下降,甚至難以進(jìn)行日常工作；少數(shù)情況下，患者的家人或同事發(fā)現(xiàn)其行為異常，而患者自身毫無(wú)察覺(jué)。

據(jù)報(bào)道，POCD臨床發(fā)病率為25%～60%，而心臟手術(shù)POCD發(fā)病率為73%[3]。到目前為止，尚無(wú)國(guó)際通用的標(biāo)準(zhǔn)用于診斷和評(píng)估 POCD。大部分的認(rèn)知能力測(cè)試對(duì)POCD的特異度和靈敏度不高，測(cè)試病情較輕的患者可能會(huì)出現(xiàn)假陰性情況。因此，對(duì)于POCD高危人群，應(yīng)結(jié)合術(shù)前和術(shù)后測(cè)試結(jié)果綜合評(píng)估。檢測(cè)POCD的方法包括問(wèn)診、問(wèn)卷調(diào)查、精神狀態(tài)測(cè)試及神經(jīng)心理測(cè)試。精神狀態(tài)測(cè)試是最常用的術(shù)后認(rèn)知功能評(píng)估方法[4]。臨床上常使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)進(jìn)行精神狀態(tài)測(cè)試。神經(jīng)心理測(cè)試是檢測(cè)POCD較為可靠的方法[5]。

二、POCD的危險(xiǎn)因素

一般來(lái)說(shuō)，施行較大的侵入性操作,如接受腹部、胸部和血管手術(shù)患者的POCD發(fā)病率比施行小手術(shù)者高。心臟手術(shù)和較大的骨科手術(shù)POCD的發(fā)病率相對(duì)較高[6]。施行心臟手術(shù)患者POCD的發(fā)病率較高與使用外循環(huán)泵后產(chǎn)生的微栓子有關(guān)。有動(dòng)物研究顯示，心臟手術(shù)中產(chǎn)生的這些微栓子可能引起局灶腦梗死，從而導(dǎo)致POCD的發(fā)生[7]。脂肪栓子也是引發(fā)POCD的重要因素[8]。

不論進(jìn)行什么類(lèi)型的外科手術(shù),高齡是引發(fā)POCD的主要危險(xiǎn)因素。高齡患者耐受麻醉和手術(shù)的能力低，而且隨著肝、腎功能的減退,藥物在其體內(nèi)消除的半衰期也延長(zhǎng)。此外, 高齡患者常合并的慢性疾病如糖尿病、腎功能不全和心血管疾病等均會(huì)增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率。另外，麻醉方法的選擇可能不會(huì)影響POCD的發(fā)病率，一項(xiàng)有關(guān)60歲以上接受非心臟手術(shù)患者的研究顯示，區(qū)域麻醉與全身麻醉患者術(shù)后3個(gè)月POCD的發(fā)病率無(wú)顯著差異[9]。

嗜酒也是引發(fā)POCD 的危險(xiǎn)因素[10]。使用抗膽堿能藥物也容易引發(fā)POCD[11]。阿片類(lèi)藥物如嗎啡、可待因和哌替啶也有抗膽堿能的特性,可引發(fā)短期的POCD[11]。引發(fā)POCD的其他危險(xiǎn)因素還包括腦血管意外病史、既往的認(rèn)知能力減退、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、感染并發(fā)癥、再次手術(shù)、教育程度等[9-11]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，環(huán)境變化、睡眠不足，術(shù)后疼痛等都可能引發(fā)高齡患者的POCD[12-14]。

三、POCD的發(fā)病機(jī)制

POCD的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，有關(guān)其發(fā)病機(jī)制的研究多集中于心臟手術(shù)患者，使用心肺旁路進(jìn)行手術(shù)被認(rèn)為是該類(lèi)患者發(fā)生POCD的主要原因。研究表明, 心臟手術(shù)引起的腦損傷可能會(huì)阻止中心體溫的下降[12]。心臟外科醫(yī)師在心臟直視手術(shù)中常用降低體溫的方法來(lái)降低患者的新陳代謝和減少重要器官的損害，患者手術(shù)后需要復(fù)溫,但其神經(jīng)元可能會(huì)于復(fù)溫過(guò)程中由于炎性反應(yīng)而受到損害[11-12]。另外，快速?gòu)?fù)溫也可能會(huì)導(dǎo)致由麻醉氣體或者其他氣體引起的微栓塞，據(jù)報(bào)道，在大鼠的體外循環(huán)模型中，延長(zhǎng)其術(shù)后低溫時(shí)間，可以降低其術(shù)后POCD的發(fā)病率[12]。

和心臟手術(shù)相比，非心臟手術(shù)患者POCD發(fā)病機(jī)制的研究尚處于起步階段。以往有學(xué)者認(rèn)為，非心臟手術(shù)POCD與手術(shù)過(guò)程中全身性低血壓、失血導(dǎo)致的灌注不足或大腦缺氧有關(guān)[13]。但新近的研究顯示POCD與低血氧或低血壓之間無(wú)顯著相關(guān)性[14]。

近期的研究顯示尚有其它參與POCD發(fā)生的可能因素：①外科手術(shù)和麻醉引起的全身應(yīng)激反應(yīng)能誘發(fā)炎性反應(yīng)，可能會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞的功能或突觸通路的調(diào)節(jié)，影響腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放[15]。②有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大鼠腦海馬的炎癥反應(yīng)與POCD之間存在關(guān)聯(lián)[16]。③進(jìn)一步的研究顯示，異氟醚能單獨(dú)激活I(lǐng)L-1β通路引起海馬細(xì)胞損傷，這可能有助于建立異氟醚引起的認(rèn)知功能障礙的動(dòng)物模型[17]。④由脂肪細(xì)胞分泌的瘦素在神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)中起至關(guān)重要的作用，瘦素信號(hào)通路可能與POCD的發(fā)生相關(guān)[18]。

炎癥因子與POCD的相關(guān)性在一定程度上已得到證實(shí)， IL-1β表達(dá)的上升與認(rèn)知功能的下降存在一定相關(guān)性[19]。IL-1β通過(guò)TNF-α起作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物預(yù)防性地給予抗TNF-α抗體可降低其POCD的發(fā)病率。Belarbi等[20]發(fā)現(xiàn)TNF-α合成抑制劑在治療由慢性神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的海馬依賴(lài)性認(rèn)知功能障礙中具有重要作用，提示TNF-α與慢性神經(jīng)炎癥引起的神經(jīng)功能障礙有關(guān)。Sakimoto 等[21]發(fā)現(xiàn)，IL-6 的表達(dá)與認(rèn)知功能的總體水平亦相關(guān)。

動(dòng)物研究還表明，腦細(xì)胞的凋亡可能參與POCD的發(fā)生，Yon等(2005年)發(fā)現(xiàn)，發(fā)育大鼠于全身麻醉后，神經(jīng)元細(xì)胞會(huì)凋亡，在年齡較大大鼠的大腦中，麻醉誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的神經(jīng)變性可能也是POCD發(fā)展的一個(gè)潛在途徑。

四、POCD的治療及預(yù)防

目前POCD的最佳治療方法尚未明確，對(duì)POCD的干預(yù)重在預(yù)防。重視術(shù)前的危險(xiǎn)因素評(píng)估，對(duì)患者及家屬充分交代病情，讓其了解POCD的發(fā)病特點(diǎn)，均有助于疾病的治療。手術(shù)后及時(shí)恢復(fù)患者的睡眠習(xí)慣，讓其適當(dāng)參與社交活動(dòng)，使其能及時(shí)回歸患病前的生活環(huán)境，均有利于降低POCD的發(fā)病率。另外，外科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師之間應(yīng)密切合作，選擇合適的手術(shù)方式和麻醉方式以縮短手術(shù)時(shí)間、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，也能降低POCD的發(fā)病率。有研究顯示，于麻醉深度監(jiān)測(cè)下進(jìn)行手術(shù)能減輕患者的認(rèn)知功能障礙。Chan等(2013年)的研究顯示，于腦電雙頻譜指數(shù)監(jiān)測(cè)下實(shí)施麻醉，可以減少麻醉藥物用量，降低患者術(shù)后3個(gè)月POCD的發(fā)病率，對(duì)于接受較大手術(shù)的40～60歲患者，若采用個(gè)體化滴定劑量的麻醉藥物實(shí)施麻醉，能將POCD的發(fā)病率降低2.3%，術(shù)后譫妄的發(fā)生率降低8.3%，滿(mǎn)意的術(shù)后鎮(zhèn)痛也可能降低POCD的發(fā)病率，適當(dāng)延長(zhǎng)心臟手術(shù)后的復(fù)溫時(shí)間可能有助于防止心臟手術(shù)POCD的發(fā)展。

在麻醉學(xué)和外科學(xué)不斷發(fā)展的今天，新技術(shù)與新方法不斷出現(xiàn)，多學(xué)科的密切配合將有助于降低POCD的發(fā)病率，提高患者的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1]Hansen MV. Chronobiology, cognitive function and depressive symptoms in surgical patients. Dan Med J，2014，61:B4914.

[2]Kotekar N, Kuruvilla CS, Murthy V. Post-operative cognitive dysfunction in the elderly: A prospective clinical study. Indian J Anaesth，2014,58:263-268.

[3]Krenk L, Rasmussen LS. Postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction in the elderly- what are the differences？ Minerva Anestesiol，2011，77(7):742-749.

[4]Ghoneim MM, Block RI. Clinical, methodological and theoretical issues in the assessment of cognition after anaesthesia and surgery: a review. Eur J Anaesthesiol，2012，29:409-422.

[5]Polunina AG, Golukhova EZ, Guekht AB, Lefterova NP, Bokeria LA. Cognitive dysfunction after on-pump operations: neuropsychological characteristics and optimal core battery of tests. Stroke Res Treat，2014，2014:302824.

[6]Goto T, Maekawa K. Cerebral dysfunction after coronary artery bypass surgery. J Anesth，2014，28:242-248.

[7]Cox G, Tzioupis C, Calori GM, Green J, Seligson D, Giannoudis PV. Cerebral fat emboli: a trigger of post-operative delirium. Injury，2011，42(Suppl 4):S6-S10.

[8]Krenk L, Kehlet H, Beik Hansen T, Solgaard S, Soballe K, Rasmussen LS. Cognitive dysfunction after fast-track hip and knee replacement. Anesth Analg，2014，118:1034-1040.

[9]Rasmussen LS, Johnson T, Kuipers HM, Kristensen D, Siersma VD, Vila P, Jolles J, Papaioannou A, Abildstrom H, Silverstein JH, Bonal JA, Raeder J, Nielsen IK, Korttila K, Munoz L, Dodds C, Hanning CD, Moller JT; ISPOCD2(international study of postoperative cognitive dysfunction) investigators. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients. Acta Anaesthesiol Scand，2003，47:260-266.

[10]Hudetz JA, Patterson KM, Byrne AJ, Iqbal Z, Gandhi SD, Warltier DC, Pagel PS. A history of alcohol dependence increases the incidence and severity of postoperative cognitive dysfunction in cardiac surgical patients. Int J Environ Res Public Health，2009，6:2725-2739.

[11]Rossi A, Burkhart C, Dell-Kuster S, Pollock BG, Strebel SP, Monsch AU, Kern C, Steiner LA. Serum anticholinergic activity and postoperative cognitive dysfunction in elderly patients. Anesth Analg，2014，119(4):947-955.

[12]de Lange F, Jones WL, Mackensen GB, Grocott HP. The effect of limited rewarming and postoperative hypothermia on cognitive function in a rat cardiopulmonary bypass model. Anesth Analg，2008，106:739-745.

[13]Li M, Bertout JA, Ratcliffe SJ, Eckenhoff MF, Simon MC, Floyd TF. Acute anemia elicits cognitive dysfunction and evidence of cerebral cellular hypoxia in older rats with systemic hypertension. Anesthesiology，2010，113:845-858.

[14]Zywiel MG, Prabhu A, Perruccio AV, Gandhi R. The influence of anesthesia and pain management on cognitive dysfunction after joint arthroplasty: a systematic review. Clin Orthop Relat Res，2014，472:1453-1466.

[15]Hovens IB, Schoemaker RG, van der Zee EA, Absalom AR, Heineman E, van Leeuwen BL. Postoperative cognitive dysfunction: Involvement of neuroinflammation and neuronal functioning. Brain Behav Immun，2014，38:202-210.

[16]Kalb A, von Haefen C, Sifringer M. Acetylcholinesterase inhibitors reduce neuroinflammation and degeneration in the cortex and hippocampus of a surgery stress rat model. PLoS One，2013，8:e62679.

[17]Lin D, Zuo Z. Isoflurane induces hippocampal cell injury and cognitive impairments in adult rats. Neuropharmacology，2011，61:1354-1359.

[18]Hua F, Yang C, Zhu B. Leptin: new hope for the treatment of post-operative cognitive dysfunction? Med Sci Monit，2014，20:866-868.

[19]梁海梅,于化鵬,鄭燕妮. NLRP3/IL-1β和 IL-18在哮喘小鼠肺組織中的表達(dá)及與呼吸道炎癥的關(guān)系.中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志,2013,33(4):281-286.

[20]Belarbi K, Jopson T, Tweedie D, Arellano C, Luo W, Greig NH, Rosi S. TNF-alpha protein synthesisinhibitor restores neuronal function and reverses cognitive deficits induced by chronicneuroinflammation. Neuroinflammation,2012，25(9):23.

[21]Sakimoto T, Sugaya S, Ishimori A, Sawa M. Anti-inflammatory effect of IL-6 receptor blockadein corneal alkali burn.Experimental Eye Research,2012,97(1):98-104.

(本文編輯：洪悅民)

綜 述

作者單位：510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染性疾病科