骨組織替代材料用于口腔種植修復(fù)的研究進(jìn)展

羅世君，孫 勇，趙 峰，陳紅亮

近年來，口腔種植技術(shù)不斷發(fā)展，種植牙被譽(yù)為“人類第三幅牙齒”。 而骨缺損卻嚴(yán)重限制了種植義齒的臨床應(yīng)用，例如拔牙患者存在生理性吸收，牙槽嵴寬度在1 年內(nèi)將明顯變窄，且吸收持續(xù)進(jìn)行。拔除上頜后牙后，上頜竇可有氣腔化現(xiàn)象，常導(dǎo)致上頜竇底距牙槽嵴頂過近，垂直骨高度不足。并且該區(qū)牙槽骨骨質(zhì)較疏松，行種植手術(shù)時(shí)，種植體初期穩(wěn)定性欠佳，亦可致上頜竇穿通導(dǎo)致手術(shù)失敗[1]。外傷、炎癥、腫瘤等常造成術(shù)區(qū)骨量不足，需進(jìn)行植骨。 目前常用的骨缺損修復(fù)材料有自體骨、異種骨、人工合成骨替代材料。骨組織替代材料應(yīng)具有骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性、成骨性，同時(shí)具備良好的生物相容性、機(jī)械強(qiáng)度，沒有細(xì)胞毒性和明顯的炎性反應(yīng)，可吸收、可降解，且與骨再生的降解速度相適應(yīng)，常溫下易加工，并要求材料有適宜的孔徑及孔隙率、細(xì)胞能夠長(zhǎng)入等。 自體骨移植因同時(shí)具備骨誘導(dǎo)性、骨生成性和骨傳導(dǎo)性，被認(rèn)為是目前最有效的骨替代材料[2-3]。但自體骨移植會(huì)增加患者創(chuàng)傷，因此，找尋可取代自體骨的骨替代材料是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

1 同種異體骨

同種異體骨源于同一種系，從一個(gè)個(gè)體移植到另一個(gè)體。 異體骨常用保存方式有深低溫冷凍法及冷凍干燥法，采用γ 射線照射或環(huán)氧乙烷熏蒸滅菌[4]。 異體骨多來自骨庫，不需二次手術(shù)，避免了取骨困難等問題。而移植異體骨可能引起免疫排斥反應(yīng)， 通過主要組織相容性復(fù)合體(MHC)組織配型、對(duì)移植骨抗原進(jìn)行處理及對(duì)宿主進(jìn)行免疫抑制3 個(gè)方面，可以減輕其免疫排斥反應(yīng)[4]。 陳敏等[5]提出深低溫冷凍技術(shù)能有效降低帶血管移植異體骨的抗原性。 Reikeras 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，深凍骨與新鮮自體骨移植相比，無明顯的免疫學(xué)及生物力學(xué)后果。游永剛等[7]對(duì)比人工骨硫酸鈣、脫鈣骨基質(zhì)及同種異體骨三種骨移植材料異位誘導(dǎo)成骨效應(yīng)，結(jié)果顯示同種異體骨骨誘導(dǎo)活性最佳。 但同種異體骨存在一定潛在風(fēng)險(xiǎn)，如免疫原性、傳播病毒等，也存在社會(huì)倫理輿論壓力，其來源越來越少，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受到一定限制。

2 異種骨

目前臨床采用的異種骨包括牛骨、羊骨、豬骨、珊瑚等，牛骨是目前應(yīng)用最廣泛、研究最多的異種骨材料。臨床上常將異種骨與自體骨混合或復(fù)合生長(zhǎng)因子后植入，不僅減少自體骨用量，還增加異種骨活性，克服異種骨骨誘導(dǎo)活性低于自體骨、在體內(nèi)被降解的缺點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)研究顯示，各種異體骨與自體骨復(fù)合移植，陶瓷化異種骨、胎兒冷凍骨均可顯著促進(jìn)骨形成。目前脫基質(zhì)小牛骨粉已廣泛應(yīng)用到臨床，其臨床評(píng)價(jià)較好[8-9]。Sartori 等[10]對(duì)1 例進(jìn)行上頜竇提升術(shù)的患者使用脫基質(zhì)小牛骨粉Bio-Oss， 結(jié)果顯示材料緩慢吸收，伴隨材料的吸收，新生骨量明顯增加，新形成的板層骨包繞材料顆粒。

3 人工合成骨替代材料

人工合成骨替代材料包括生物陶瓷材料、 復(fù)合材料、高分子材料等。 生物陶瓷材料有良好的生物相容性，硬度及抗壓強(qiáng)度好，廣泛應(yīng)用于臨床，包括生物活性玻璃(BG)、磷酸三鈣(TCP)、羥基磷灰石(HA)、磷酸鈣復(fù)合人工骨等。HA 因化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)與天然骨類似，被作為骨替代材料得到廣泛應(yīng)用。 HA 脆性較大，根據(jù)微觀結(jié)構(gòu)及孔隙率可分為多孔型和致密型。 多孔型HA 初始強(qiáng)度較低，但植入后，隨植入時(shí)間延長(zhǎng)，HA 與天然骨結(jié)合會(huì)增加，強(qiáng)度也有很大的提高。 致密型HA 有較高的機(jī)械強(qiáng)度，但生物降解性差[11]。 新型材料羥基聚磷酸鈣鈉(HPA)可早期促進(jìn)骨生成，進(jìn)而促進(jìn)骨分化、成熟。 HPA 溶解性較大，其鈣化程度較高，能促進(jìn)新生類骨質(zhì)進(jìn)一步鈣化，且能較早地誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞增殖、分化[12]。 TCP 本身對(duì)骨無誘導(dǎo)作用，僅在引導(dǎo)骨生長(zhǎng)過程中提供基質(zhì)。BG 常與自體骨混合使用，不僅可增加強(qiáng)度，且利于骨形成。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，生物源性骨替代材料與無機(jī)源性骨替代材料相比，誘導(dǎo)新骨再生及增加植入?yún)^(qū)骨量的效果更佳[13]。

復(fù)合材料目前研究熱點(diǎn)主要有骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP) 和富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)。BMP 廣泛存在于骨基質(zhì)中，是一組低分子酸性糖蛋白， 可誘導(dǎo)正常骨組織中具有成骨潛能的細(xì)胞，在骨骼及骨骼外的組織中形成骨或軟骨組織。BMP 能與間充質(zhì)細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，改變細(xì)胞表面靜電荷，使DNA發(fā)生序列重排，向成骨細(xì)胞方向分化[14]。 BMP 可與纖維蛋白、生物陶瓷等多種物質(zhì)復(fù)合，應(yīng)用前景廣闊。PRP 為血小板濃縮物， 最初應(yīng)用于臨床主要是因其促凝血作用[15]。 研究發(fā)現(xiàn)PRP 富含有多種高濃度生長(zhǎng)因子， 如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子13、血小板源性生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子等[16]。 這些生長(zhǎng)因子可促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，可能的機(jī)制有血小板源性生長(zhǎng)因子是間充質(zhì)起源細(xì)胞的絲裂原，在骨愈合中最先出現(xiàn)，通過刺激骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的有絲分裂，使成骨細(xì)胞數(shù)量增加，促進(jìn)其分泌形成胞外基質(zhì)[17]。 張燁等[18]實(shí)驗(yàn)表明，PRP 可刺激骨細(xì)胞增殖，同時(shí)加強(qiáng)其成骨活性，可能機(jī)制為PRP 作用于骨髓基質(zhì)干細(xì)胞， 通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 等誘發(fā)改變細(xì)胞內(nèi)基因水平，再由成骨啟動(dòng)基因如cbfal 等進(jìn)一步調(diào)控，提高成骨活性，加速骨的修復(fù)。 Weibrich 等[19]體外應(yīng)用PRP 培養(yǎng)成骨細(xì)胞，結(jié)果提示，加入適宜濃度的PRP 可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)， 但濃度過高， 會(huì)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有輕度抑制作用。Wiltfang 等[20]將PRP 分別與自體骨、磷酸三鈣顆粒、小牛骨復(fù)合后植入豬前額骨缺損區(qū)， 發(fā)現(xiàn)在早期PRP 可促進(jìn)自體骨再生，而對(duì)異種骨及骨代替品無作用。 Aghaloo 等[21]研究兔顱骨8 mm 的缺損，采用自體骨加PRP 修復(fù)，結(jié)果顯示，加入PRP 未明顯促進(jìn)骨的生成。 因此，PRP 應(yīng)用于口腔種植的效果還有待更深入的研究。 有研究提出，在上頜竇提升同期牙種植術(shù)中，小牛骨粉與骨髓基質(zhì)干細(xì)胞復(fù)合物成骨效果良好[22]。 李大魯?shù)萚23]通過研究骨髓基質(zhì)干細(xì)胞與Osx 質(zhì)粒構(gòu)成的基因活化材料， 發(fā)現(xiàn)其骨誘導(dǎo)作用明顯，促進(jìn)了骨組織再生，比不含Osx 基質(zhì)組成骨速度更快，新生骨量更多。

4 結(jié)語

綜上所述，面臨牙種植受植區(qū)骨量不足，可采用多種骨組織替代材料增加骨量，提高種植的成功率。 然而不同替代材料各有優(yōu)缺點(diǎn)，僅依靠自體骨、異種骨移植無法滿足臨床需求。隨著骨組織工程、生物材料、基因工程等前沿學(xué)科的發(fā)展，正在對(duì)骨替代材料進(jìn)行不斷的優(yōu)化設(shè)計(jì)。 復(fù)合材料避免了單一材料的不足，既具有良好的生物相容性和可降解性， 同時(shí)也具有較強(qiáng)的生物力學(xué)性和骨誘導(dǎo)性，目前得到越來越廣泛的研究及應(yīng)用。 同時(shí)，對(duì)于各型支架材料， 骨髓基質(zhì)干細(xì)胞及其復(fù)合物的研究也在不斷深入，將為骨替代材料的發(fā)展創(chuàng)造良好前景。

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