復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者耐藥狀況與療效分析

復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者耐藥狀況與療效分析

馬紀(jì)龍1張艷娜1譚國(guó)超1

來(lái)力偉1邊靜1張方琪2

作者單位： 721006 寶雞，解放軍第三醫(yī)院石壩河分院1

710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2

【關(guān)鍵詞】肺結(jié)核；復(fù)發(fā)；耐藥

肺結(jié)核 (tuberculosis) 是一種嚴(yán)重的肺部感染性疾病，由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)[1]。我國(guó)是受結(jié)核病威脅最嚴(yán)重的國(guó)家之一，目前全國(guó)有肺結(jié)核患者451萬(wàn)人，其中每年約有13萬(wàn)人死亡，并且近幾年該病的發(fā)病率和傳染率仍呈上升趨勢(shì)，危害程度不容忽視[2]。結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率很高。耐多藥結(jié)核病(multidrug resistance, MDR-TB)是指對(duì)異煙肼、利福平等耐藥的結(jié)核桿菌造成的疾病，其耐藥性造成的復(fù)發(fā)給患者臨床治愈帶來(lái)了極大困難[3]。目前臨床上對(duì)復(fù)發(fā)肺結(jié)核的治療尚無(wú)統(tǒng)一的高效的方案[4]，本研究對(duì)復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者藥物敏感性及治療結(jié)果進(jìn)行分析，以期為本地區(qū)復(fù)發(fā)肺結(jié)核臨床治療提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2013年5月至2014年5月于寶雞市解放軍第三醫(yī)院石壩河分院結(jié)核科收治的復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者82例作為研究對(duì)象。所有患者均有過(guò)明確的結(jié)核病史，在完成規(guī)定的化療療程后經(jīng)確診已治愈?；颊吣挲g分布為23～71歲，平均(47.1±7.5)歲。其中男49例，女33例。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心、肝、腎功能損傷，妊娠期和哺乳期，惡性腫瘤以及肺部其他嚴(yán)重疾病等患者不納入研究范圍。

二、研究方法

對(duì)所有患者均進(jìn)行耐藥情況與療效轉(zhuǎn)歸分析。

1.痰結(jié)核菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)：根據(jù)中國(guó)疾控中心國(guó)家結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室和中國(guó)疾控中心結(jié)核病預(yù)防控制中心共同制訂的《標(biāo)準(zhǔn)化操作及質(zhì)量保證手冊(cè)》進(jìn)行規(guī)范操作。對(duì)4種藥物進(jìn)行檢驗(yàn)：H(異煙肼)、R(利福平)、S(鏈霉素)和E(乙胺丁醇)。

2.復(fù)治方案：采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治短程化療方案進(jìn)行治療，即2RHZSE/6HRE或3HRZE/6HRE(R:利福平；H:異煙肼；Z:吡嗪酰胺；E:乙胺丁醇，S: 鏈霉素)?；熯^(guò)程全程進(jìn)行監(jiān)督，每?jī)芍苓M(jìn)行一次痰液涂片檢查。根據(jù)復(fù)發(fā)肺結(jié)核的相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本研究中患者治療效果分三級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。①治愈：治療3個(gè)月后，連續(xù)4次痰菌涂片檢測(cè)結(jié)果陰性則可判斷為結(jié)核分枝桿菌發(fā)生陰轉(zhuǎn)。相關(guān)的臨床癥狀和體征基本恢復(fù)正常；②有效:治療3個(gè)月后，連續(xù)2次痰菌涂片檢測(cè)結(jié)果陰性，或者陽(yáng)性率逐漸降低，相關(guān)的臨床癥狀和體征也改善較明顯；③無(wú)效:治療3個(gè)月后，痰菌涂片檢測(cè)結(jié)果不能連續(xù)陰性，患者相關(guān)臨床癥狀和體征無(wú)明顯變化[5]。

結(jié)果

一、復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者耐藥情況

在82例復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者中，共有39例患者的藥物敏感性試驗(yàn)出現(xiàn)了對(duì)1種或1種以上藥物耐藥，總耐藥率為47.56%。其中耐 1、2、3、4種藥物的耐藥率分別為13.41%、18.29%、12.20%、3.66%，同時(shí)耐異煙肼與利福平(HR)的患者，即耐多藥結(jié)核病患者18例，占全部耐藥者的46.15%。在所有受試患者中，對(duì)試驗(yàn)的抗結(jié)核藥物：H、S、R和E的耐藥率分別為34.15%、25.61%、32.93%和8.54%，見(jiàn)表1。

表1　復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果

注：H:異煙肼;R:利福平;S:鏈霉素;E:乙胺丁醇

二、復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸

82例復(fù)發(fā)肺結(jié)核按照WHO推薦的復(fù)治肺結(jié)核短程化療標(biāo)準(zhǔn)方案：2RHZSE/6HRE或3HRZE/6HRE治療三個(gè)月后，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治愈45例，治愈率54.88%；有效26例，有效率31.71%；無(wú)效11例，無(wú)效率13.89%?？傆行蕿?6.59%，見(jiàn)表2。

表2　復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者療效

三、不良反應(yīng)

患者在接受治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、肝功能異常、白細(xì)胞暫時(shí)降低等。對(duì)癥進(jìn)行治療后不良反應(yīng)均可緩解，且未影響后續(xù)復(fù)發(fā)肺結(jié)核治療。

討論

按照由衛(wèi)生部、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心等聯(lián)合制定的《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008版)》提供的標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)結(jié)核定義為符合以下情況之一者：①因結(jié)核病不合理或不規(guī)律用抗結(jié)核藥物治療≥1個(gè)月的患者；②初治失敗和復(fù)發(fā)患者[6]。數(shù)據(jù)顯示，復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者對(duì)治療結(jié)核藥物的耐藥性尤為突出，是產(chǎn)生耐藥肺結(jié)核的重點(diǎn)人群，且超過(guò)50%的復(fù)發(fā)肺結(jié)核是耐藥肺結(jié)核[7]。耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥結(jié)核病是結(jié)核病防治的重點(diǎn)也是最大的難點(diǎn)。耐藥結(jié)核病又可以分為原始性耐藥結(jié)核病和繼發(fā)性耐藥結(jié)核病。原始性耐藥結(jié)核病是指雖未使用過(guò)該藥物但是患者攜帶病菌對(duì)該藥物呈現(xiàn)耐藥性；繼發(fā)性耐藥肺結(jié)核是指由于初次肺結(jié)核治療過(guò)程中未合理用藥，經(jīng)病菌變異、淘汰等，誘導(dǎo)或者篩選出的耐藥病菌所導(dǎo)致的肺結(jié)核，在臨床中多見(jiàn)的是繼發(fā)性耐藥肺結(jié)核[8]。

對(duì)于復(fù)發(fā)結(jié)核的有效預(yù)防和治療策略主要是：①在初始結(jié)核治療的時(shí)候就應(yīng)提高重視，合理用藥，規(guī)律用藥，減少?gòu)?fù)發(fā)和耐藥的可能，并且還應(yīng)注意及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核病患者，控制傳染源；②針對(duì)性、合理性的復(fù)治肺結(jié)核化療方案的制定，是治療耐藥結(jié)核病的唯一方法，在復(fù)發(fā)肺結(jié)核的短程化學(xué)治療過(guò)程中，對(duì)全程治療的監(jiān)督和監(jiān)測(cè)工作也是不可或缺的[9]。在此過(guò)程中，有幾點(diǎn)需要注意：首先，選擇正確的結(jié)核分枝桿菌的的培養(yǎng)方法，以及靈敏的藥物敏感性實(shí)驗(yàn)方法特別重要；正確的選擇可以提高治愈率，縮短治療時(shí)間，使得患者得到最早最快速的治療，這對(duì)患者的痊愈是至關(guān)重要的[10]。其次，在很大程度上復(fù)發(fā)性肺結(jié)核的產(chǎn)生與患者的不合理用藥、濫用藥或者不用藥有著密切的關(guān)系，所以督促患者正確規(guī)律用藥，按時(shí)休息，注意營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充，對(duì)于減少?gòu)?fù)發(fā)肺結(jié)核的發(fā)生有積極的作用。醫(yī)生還應(yīng)注意對(duì)感染肺結(jié)核后治愈患者的復(fù)查工作，長(zhǎng)時(shí)間的觀察走訪或者督促患者來(lái)醫(yī)院復(fù)查，有助于醫(yī)生盡快了解患者的身體狀況，如果還有復(fù)發(fā)肺結(jié)核的癥狀，可以幫助患者盡早接受治療，以免延誤治療的最佳時(shí)機(jī)。在治療耐藥菌肺結(jié)核患者過(guò)程中，治療藥物的選擇應(yīng)盡量考慮2種以前沒(méi)有服用過(guò)或近年來(lái)沒(méi)使用過(guò)的的藥物，且可以考慮延長(zhǎng)療程至1年。另外，耐藥肺結(jié)核中很多肺結(jié)核患者都是由于耐藥性的菌株傳播引起的，因此控制傳染源，減少患者與健康人的接觸，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療，做好隔離措施和環(huán)境的殺菌消毒工作，對(duì)于減少該病有非常重要的意義[11]。

本研究結(jié)果顯示，82例復(fù)發(fā)肺結(jié)核病患者中總耐藥率為47.56%，耐 1、2、3、4種藥物的耐藥率分別為13.41%、18.29%、12.20%、3.66%，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道結(jié)果較一致[12-13]。在所有耐藥患者中，對(duì)異煙肼和和利福平的耐藥性較高，分別為34.15%和32.93%，而同時(shí)耐異煙肼與利福平(HR)的患者，即耐多藥結(jié)核病患者18例，占全部耐藥者的46.15%。在所有受試患者中，對(duì)試驗(yàn)的抗結(jié)核藥物：H、S、R和E(R:利福平；H:異煙肼；E:乙胺丁醇，S: 鏈霉素)的耐藥率分別為34.15%、25.61%、32.93%和8.54%。這提示醫(yī)生在臨床治療時(shí)應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整各藥的含量與比例，以期增加化療效率，提升治愈率。而且，以耐藥頻率較高的抗結(jié)核藥物——異煙肼為例，該藥物面世時(shí)間較早，應(yīng)用最為廣泛，是抗結(jié)核病的一線藥物。但是越來(lái)越多的一線抗結(jié)核藥物耐藥頻率增高，而二線藥物的價(jià)格又普遍偏貴[14]，為了緩解患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)減少耐藥性產(chǎn)生的可能性，政府部門(mén)可以考慮根據(jù)醫(yī)生的建議，逐步將更多的抗結(jié)核病藥物納入醫(yī)保藥物目錄，以保證患者的合理治療，同時(shí)減低發(fā)病的可能。

本研究中82例復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者采用標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治化療方案治療，最終治愈45例，治愈率為54.88%，總體有效率為86.59%。療效尚屬滿意，而遠(yuǎn)期療效則尚有待進(jìn)一步觀察。但本研究樣本數(shù)量有限，結(jié)論具有一定的局限性，因此仍需在后續(xù)研究中進(jìn)一步證實(shí)我們的推論，對(duì)復(fù)發(fā)肺結(jié)核臨床治療方案也需進(jìn)一步的研究?？傊R床上對(duì)首次復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者可采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療；但由于復(fù)發(fā)后易產(chǎn)生耐藥性肺結(jié)核，對(duì)復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者在治療前應(yīng)進(jìn)行結(jié)核菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)，了解患者的耐藥情況并根據(jù)其耐藥類(lèi)型不同采用不同的化療方案[15]。

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(本文編輯：黃紅稷)

馬紀(jì)龍，張艷娜，譚國(guó)超，等. 復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者耐藥狀況與療效分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 206-208.

·醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)·

阿奇霉素可改善肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎患者的肺功能

肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎(BOS)的組織學(xué)病變表現(xiàn)為閉塞性細(xì)支氣管炎，其主要特征是出現(xiàn)上皮細(xì)胞的同種免疫性和非同種免疫性損傷。移植肺功能的惡化主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的小氣道狹窄、固定的氣流受限、漸進(jìn)性的呼吸困難和過(guò)早死亡等。BOS 對(duì)肺移植患者的長(zhǎng)期生存率有顯著影響。

為探討大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療肺移植后的 BOS 能否使此類(lèi)患者的肺功能得到改善，來(lái)自英國(guó) Freeman 醫(yī)院移植研究所的 Corris 教授等進(jìn)行了一項(xiàng)研究，提示阿奇霉素治療可改善 BOS 患者的 FEV1在這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究者將48例BOS患者隨機(jī)分為2組，并分別給予阿奇霉素(250 mg，隔日一次口服，連用12周，n=25)或安慰劑治療(n=23)。主要研究終點(diǎn)是受試者治療12周時(shí)的 FEV1變化。由于阿奇霉素組有2例患者不屬于BOS，最終有46例患者納入了意向治療(ITT)分析(n=46，177個(gè)觀測(cè)值)。結(jié)果顯示，阿奇霉素組與安慰劑組患者之間 FEV1平均差異為0.035 L。安慰劑組有5例患者在研究結(jié)束時(shí)被認(rèn)定為中途退出了研究，且在退出后均接受了急救、開(kāi)放標(biāo)簽的阿奇霉素治療，后續(xù) FEV1(在研究 12 周時(shí))均出現(xiàn)了改善。

完成研究的阿奇霉素組和安慰劑組患者之間FEV1平均差異為0.278 L。此外，在阿奇霉素組納入ITT分析的23例患者中，有9例患者的FEV1較基線時(shí)增加了10%以上；但安慰劑組沒(méi)有患者出現(xiàn)這樣的增幅。研究中共發(fā)生7例次嚴(yán)重不良事件，但這些事件均被認(rèn)為與研究藥物無(wú)關(guān)。該研究結(jié)果顯示，阿奇霉素治療可改善BOS患者的FEV1，為BOS患者啟動(dòng)阿奇霉素治療的臨床實(shí)踐，提供了新的證據(jù)。

來(lái)源： Thorax

·短篇論著·

收稿日期：(2015-01-04)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類(lèi)號(hào)： R521 B

通訊作者：譚國(guó)超，Email: tgcbj147@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.015