肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張　雯　羅　莉　唐雪峰

吳國(guó)明1　王　斌1　徐　瑜1

肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張?chǎng)?羅莉1唐雪峰2

吳國(guó)明1王斌1徐瑜1

上皮樣血管內(nèi)皮瘤是一種間葉細(xì)胞源性腫瘤，好發(fā)于肝臟、頭頸部、口腔黏膜、骨骼、縱隔、膈肌、大腦等，但是肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤(pulmonary epithelioid haemangioendothelioma, PEH)十分罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外僅有60余例病例報(bào)道[1-3]。WHO于2004年將PEH歸類為中低度惡性血管內(nèi)皮源性腫瘤，因其發(fā)病率低，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，容易誤診、漏診[4]。我們通過(guò)1例無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PEH的病例報(bào)道，并結(jié)合國(guó)外文獻(xiàn)回顧，總結(jié)該病的臨床特征，旨在提高對(duì)PEH的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、病例資料

患者男，42歲，公務(wù)員，無(wú)吸煙史，因“體檢發(fā)現(xiàn)雙肺結(jié)節(jié)1月”入院?；颊邿o(wú)自覺(jué)癥狀，行胸部CT示雙肺彌漫大小不等圓形結(jié)節(jié)(直徑約0.5～1.8 cm)，邊界清楚，密度均勻，縱隔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，胸膜無(wú)明顯增厚，胸腔無(wú)積液，見(jiàn)圖1。腫瘤標(biāo)記物無(wú)明顯異常。入院初診：原發(fā)性支氣管肺癌伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移？轉(zhuǎn)移性肺癌？行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)。穿刺物病理示腫瘤細(xì)胞為圓形或橢圓形，呈花冠狀充滿肺泡腔內(nèi)；細(xì)胞核扭曲、呈空泡狀，核質(zhì)稀疏，部分可見(jiàn)核仁；胞質(zhì)紅染，可見(jiàn)空泡，空泡內(nèi)偶見(jiàn)紅細(xì)胞；肺泡間隔結(jié)構(gòu)存留，見(jiàn)圖2。免疫組化：CD31、CD34、FLi-1、Factor Ⅷ均為陽(yáng)性，35βH11弱陽(yáng)性，CK7、CK20、Napsin-A、CK5/6、P63、TTF-1均為陰性，見(jiàn)圖3。組織病理提示惡性腫瘤，免疫組化表型支持上皮樣血管內(nèi)皮瘤。后行PET/CT檢查示雙肺彌漫多發(fā)小結(jié)節(jié)，部分FDG代謝增高(SUVmax：2.1)；其余部位PET/CT顯像未見(jiàn)明顯異常。據(jù)此診斷：肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤。予以“奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體”方案化療4周期，復(fù)查胸部CT示雙肺結(jié)節(jié)明顯減少。

圖1　胸部CT示雙肺彌漫大小不等圓形結(jié)節(jié)，

注：A: HE×200；B: HE×400

圖3　免疫組化示血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原CD34(+)

二、文獻(xiàn)回顧

通過(guò)Pubmed搜索1975年至2015年P(guān)EH英文病例報(bào)道，篩選其中資料詳實(shí)、可靠的病例，納入本研究進(jìn)行總結(jié)和分析。

結(jié)果

共搜索到90余篇PEH英文文獻(xiàn)，包括本例患者在內(nèi)共45例肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者被納入本研究。

本研究中女性33例(73.3%)，男性12例(26.7%)，發(fā)病年齡10～76歲；文獻(xiàn)中提供吸煙史的病例共15例，其中非吸煙者9例(60%)，吸煙者5例(33.3%)，戒煙者1例(6.7%)；無(wú)自覺(jué)癥狀26例(39.4%)，呼吸困難16例(24.2%)，咳嗽10例(15.2%)，胸痛8例(12.2%)；胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)37例(82.2%)，單肺多發(fā)結(jié)節(jié)5例(11.1%)，孤立性肺結(jié)節(jié)3例(6.7%)，其中共7例并發(fā)胸腔積液(15.6%)；文獻(xiàn)中提供遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的病例共39例，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例(7.7%)，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位有骨骼、肝臟、脾臟等，見(jiàn)表1。45例均經(jīng)組織病理及免疫組化確診，其中免疫組化標(biāo)記Factor Ⅷ、CD31、CD34、Fli-1的陽(yáng)性表達(dá)率分別為88.9%、97.1%、97.3%、100%，見(jiàn)表2。

表1　45例肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的臨床特征

注：a共15例提供吸煙史；b共39例提供遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況

討論

PEH是一種罕見(jiàn)的中低度惡性腫瘤，1975年由Dail和Liebow對(duì)此病做了首次報(bào)道，當(dāng)時(shí)被命名為“血管內(nèi)細(xì)支氣管肺泡瘤”(intravascular bronchiolo-alveolar tumor, IVBAT)，后來(lái)免疫組化和電鏡檢查揭示該病起源于內(nèi)皮，于1982年Weiss和Enzinger將其更名為“上皮樣血管內(nèi)皮瘤”[4-7]。

PEH好發(fā)于中年女性(男女比例約為1︰3)，平均發(fā)病年齡為(40.1±17.5)歲[5]。本研究中女性33例(73.3%)，男性12例(26.7%)，發(fā)病年齡10～76歲，中年起病女性患者14例，占31.1%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符?？人?、胸痛、呼吸困難、消瘦等是PEH常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，當(dāng)胸膜受累時(shí)，胸腔積液可能是其唯一表現(xiàn)。Amin等[8]報(bào)道，近半數(shù)病例可無(wú)自覺(jué)癥狀，常于體檢時(shí)因胸部影像學(xué)異常改變而就診，本例患者即為這種情況。PEH常合并其他臟器受累，如肝臟、皮膚、骨骼、脾臟、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。單純肺部受累的PEH病例報(bào)道甚少[9]，在本研究中，包括本例患者在內(nèi)，僅有3例無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，占7.7%，其余患者常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位包括骨骼、肝臟、脾臟等。

PEH的胸部影像學(xué)表現(xiàn)有：①雙側(cè)或單側(cè)肺沿血管走行的多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑約0.3～2 cm，邊緣較清楚，部分結(jié)節(jié)中心可見(jiàn)鈣化[10]。而孤立結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影則較為少見(jiàn)，Kitaichi等[11]報(bào)道了孤立病灶最大直徑可達(dá)5 cm以上；②若病灶侵犯胸膜，可見(jiàn)患側(cè)胸腔積液及/或胸膜增厚；③可伴有縱隔或肺門淋巴結(jié)增大；④其他表現(xiàn)，如肺部磨玻璃影(ground glass opacity, GGO)、小葉間隔增厚等間質(zhì)改變，容易與彌漫性間質(zhì)性肺疾病混淆[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié)僅3例(6.7%)，而多發(fā)肺結(jié)節(jié)有42例，其中單肺多發(fā)結(jié)節(jié)5例(11.1%)，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)37例(82.2%)。由此可見(jiàn)，肺部多發(fā)結(jié)節(jié)為PEH的常見(jiàn)影像學(xué)表現(xiàn)，但缺乏特異性，常被誤診、漏診，需與以下疾病相鑒別：①腫瘤性疾病：原發(fā)性支氣管肺癌(特別是支氣管肺泡細(xì)胞癌)、轉(zhuǎn)移性肺癌、淋巴瘤、白血病、良性血管腫瘤(血管瘤、淋巴管瘤)、惡性血管腫瘤(血管肉瘤、卡波西肉瘤)；②感染性疾病：結(jié)核、曲霉菌病、組織胞漿菌病等；③其他疾?。喝缃Y(jié)締組織疾病、肺動(dòng)靜脈畸形等。鑒別診斷依賴于組織病理及免疫組化檢查。

光鏡下PEH表現(xiàn)為上皮樣腫瘤細(xì)胞呈花冠樣充填于肺泡腔內(nèi)，病變中心的間質(zhì)為黏液透明樣變，細(xì)胞成分稀疏，仍保留肺泡壁結(jié)構(gòu)；腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有空泡形成，空泡內(nèi)偶可見(jiàn)紅細(xì)胞[14]。PEH表達(dá)多種血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原，常見(jiàn)的有CD31、CD34、Factor Ⅷ、FLi-1等[15]。CD31、CD34因其較高的靈敏度和特異性，被認(rèn)為是診斷該病最重要的免疫標(biāo)記。Factor Ⅷ的特異性較高，其陽(yáng)性表達(dá)可將內(nèi)皮細(xì)胞與其他細(xì)胞區(qū)分開(kāi)來(lái)[16]。而Rosengarten等[17-18]則提出Fli-1是PEH最具有特異性的內(nèi)皮免疫標(biāo)記。另有文獻(xiàn)報(bào)道Cytokeratin(CK)的陰性表達(dá)能夠排除上皮源性腫瘤[16, 19]。本例患者的CD31、CD34、FLi-1、Factor Ⅷ均為陽(yáng)性，CK7、CK20、CK5/6均為陰性。本組45例患者資料中Factor Ⅷ、CD31、CD34、Fli-1的陽(yáng)性表達(dá)率分別為88.9%、97.1%、97.3%、100%，與本列研究報(bào)道基本相符。

因PEH發(fā)病率低，病例數(shù)少，治療方面的經(jīng)驗(yàn)有限，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[8, 12,20]。對(duì)于局限于單側(cè)肺內(nèi)的病灶，手術(shù)切除為首選的治療方式[10]。然而，當(dāng)病灶累及雙側(cè)多個(gè)肺葉，手術(shù)不能完全切除時(shí)，其治療策略卻頗有爭(zhēng)議[21]。目前有化療、放療、觀察隨訪等多種處理方式可供選擇。對(duì)于并發(fā)骨轉(zhuǎn)移的PEH患者，放療具有較好的治療效果?？ㄣK、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷、阿霉素、異環(huán)磷酰胺等化療藥物可用于該病的治療，卡鉑聯(lián)合紫杉醇是目前最常用的一線化療方案，部分患者可從化療中獲益[5, 21]。本例患者接受奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體化療4周期后，復(fù)查胸部CT示雙肺結(jié)節(jié)明顯減少，提示化療有效。

然而，有較多研究也指出放療、化療對(duì)PEH的療效不確切，甚至是無(wú)效的[5, 17, 19]。因PEH起源于內(nèi)皮，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGF receptor)在PEH腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，且與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[22]，因此Calabro等[23]提出了采用新型抗腫瘤血管生成藥物治療該病的設(shè)想。Belmont和Kim等[19,24]報(bào)道，在卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案耐藥的PEH患者中應(yīng)用貝伐珠單抗可獲得較好的療效。那么能否將貝伐珠單抗作為該病的一線化療方案，尚需進(jìn)一步探索研究。Kitaichi等[11]報(bào)道了3例無(wú)癥狀、僅表現(xiàn)為雙肺結(jié)節(jié)的PEH患者，未經(jīng)治療，觀察隨訪5.9～15.3年后，仍無(wú)癥狀，部分肺部結(jié)節(jié)也已自行吸收。因此觀察隨訪也可以作為PEH的處理方式之一，對(duì)于無(wú)癥狀的雙肺結(jié)節(jié)及根治術(shù)后患者，建議每3～6月復(fù)查胸部CT等。

PEH的預(yù)后情況不一，平均生存期為2～24年，5年生存率低于40%[21, 25]。Carter等[26]報(bào)道了1例死于大咯血的PEH患者，生存期僅8周。肺部病灶進(jìn)展導(dǎo)致呼吸衰竭是PEH最常見(jiàn)的死亡原因，其他原因還包括肺外轉(zhuǎn)移、膿毒血癥、心肌梗塞、大咯血、急性肺動(dòng)脈栓塞等[17]。有研究指出，男性患者、有呼吸道癥狀(如咳嗽、咯血、胸痛)、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、胸腔積液、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致該病預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，其中有呼吸道癥狀和胸腔積液分別是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[8]。

綜上所述，PEH是一種罕見(jiàn)的血管源性惡性腫瘤，其臨床及胸部影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，診斷取決于組織病理及免疫組化結(jié)果，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，預(yù)后情況的差異較大。

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(本文編輯：黃紅稷)

張?chǎng)?，羅莉，唐雪峰，等. 肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 179-183.

·論著·

【摘要】目的探討肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤(PEH)的臨床特征，提高對(duì)該病的診療水平。方法通過(guò)1例無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PEH的病例報(bào)道，并結(jié)合國(guó)外文獻(xiàn)回顧，分別就PEH的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、組織病理及免疫組化表型等進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果包括本例患者在內(nèi)共國(guó)內(nèi)外報(bào)道了45例PEH，其中女性33例(73.3%)，男性12例(26.7%)，發(fā)病年齡10～76歲；無(wú)自覺(jué)癥狀26例(39.4%)，呼吸困難16例(24.2%)，咳嗽10例(15.2%)，胸痛8例(12.2%)；影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)37例(82.2%)，單肺多發(fā)結(jié)節(jié)5例(11.1%)，孤立性結(jié)節(jié)3例(6.7%)；文獻(xiàn)中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例36例(92.3%)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例(7.7%)，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位有骨骼、肝臟、脾臟等。45例患者的Factor Ⅷ、CD31、CD34、Fli-1的陽(yáng)性表達(dá)率分別為88.9%、97.1%、97.3%、100%。結(jié)論P(yáng)EH是一種罕見(jiàn)的血管源性惡性腫瘤，其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，確診有賴于組織病理檢測(cè)及免疫組化學(xué)。

【關(guān)鍵詞】肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤；臨床病理特征；治療；預(yù)后；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

Clinical analysis of pulmonary epithelioid haemangioendothelioma: one case report and literature reviewZhangWen1,LuoLi1,TangXuefeng2,WuGuoming1,WangBin1,XuYu1.1InstituteofRespiratoryDiseases,2DepartmentofPathologyXinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

Correspondingauthor：LuoLi,Email:dogli777888@163.com

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical characteristics of pulmonary epithelioid haemangioendothelioma(PEH) and to improve diagnosis and treatment level of PEH. MethodsIt was analyzed that the clinical manifestation, computed tomography scan, immunohistochemistry of PEH through a case reported and English literatures reviewed. ResultsThere were 45 cases admitted in our study totally, including 33 women(73.3%) and 12 men(26.7%). The age of onset was 10-76 years. Although nearly 40% of the patients were asymptomatic (n=26, 39.4%) including our patient, many other non-specific presentations were described such as dyspnoea(n=16, 24.2%), cough(n=10, 15.2%), chest pain(n=8, 12.2%). Radiologically, PEH usually presented as nodular shadows. Most of the nodules were multiple (93.3%). They were distributed bilaterally (n=37, 82.2%), unilaterally (n=5, 11.1%) or less frequently solitary (n=3, 6.7%). Distant metastases were confirmed in 36 patients(92.3%), no metastasis in 3 patients(7.7%), the common sites involved including the bone, liver, spleen, etc. Immunohistochemistry revealed that all tumors displayed immunoreactivity to some or all of the vascularendothelial markers, including Factor Ⅷ(88.9%), CD31(97.1%), CD34(97.3%), Fli-1(100%). ConclusionsPEH is a rare malignant vascular tumor. It′s clinical manifestation and radiologic presentation are non-specific. The positive diagnosis is based on the analysis of histopathology and Immunohistochemistry.

【Key words】Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma;Clinicopathological characteristics;Therapy;Prognosis;Literature review

收稿日期：(2015-01-24)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類號(hào)： R734.2 A

通訊作者：羅莉， Email：dogli777888@163.com

基金項(xiàng)目：作者單位： 400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍呼吸內(nèi)科研究所，全軍呼吸病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室1、病理科2

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.009