吸煙對肺癌患者表皮生長因子影響的Meta分析

杭　欣　徐興祥

吸煙對肺癌患者表皮生長因子影響的Meta分析

杭欣徐興祥

【摘要】目的探討吸煙對肺癌患者表皮生長因子受體(EGFR)突變、表達(dá)及其耐藥性和臨床療效的影響，為臨床肺癌患者的療效評估或靶向治療的優(yōu)勢人群篩選提供依據(jù)。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、ProQuest Research Library、Web of science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文生物醫(yī)學(xué)期刊及萬方數(shù)據(jù)庫，收集吸煙對肺癌患者EGFR影響的臨床試驗(yàn)文章，檢索時間1997年1月至2013年12月。用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入38個國內(nèi)外研究。Meta分析結(jié)果顯示未吸煙肺癌患者的EGFR突變率為41.1%，高于吸煙患者的10.6%；而EGFR表達(dá)陽性率，未吸煙患者為53.1%，高于吸煙患者的42.2%；吸煙肺癌患者原發(fā)耐藥性為18.3%，高于未吸煙患者的6.4%；肺癌患者EGFR-TKIs治療效果顯示，未吸煙患者77.7%的疾病控制率優(yōu)于吸煙患者56.9%的控制率。結(jié)論吸煙對肺癌EGFR影響顯著, 吸煙與EGFR的突變呈負(fù)相關(guān)，不吸煙患者的表皮生長因子的突變率及EGFR表達(dá)陽性率均較高， EGFR-TKIs對沒有吸煙史的肺癌患者治療效果優(yōu)于吸煙患者。 閱讀文獻(xiàn)題目和，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定其是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究按統(tǒng)一的資料提取表提取以下信息:文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時間、文獻(xiàn)來源、研究對象的一般情況、各組患者的基線及EGFR-TKIs臨床獲益情況。采用RevMan5.0進(jìn)行Meta分析。對研究文獻(xiàn)所得的OR值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)結(jié)果存在異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，反之用固定效應(yīng)模型分析。同時進(jìn)行敏感性分析，主要包括：比較全部入選文獻(xiàn)與排除小樣本研究資料后剩余文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果；比較全部文獻(xiàn)與排除質(zhì)量相對較低的研究資料后剩余文件的Meta分析。 初檢有關(guān)文獻(xiàn)2 445篇(其中英文文獻(xiàn)1 871篇，中文文獻(xiàn)574篇)，閱讀文題排除綜述、敘述性研究綜述、重復(fù)檢出研究1 091篇，余1 354篇查找原文，進(jìn)一步閱讀全文，排除1 316篇未達(dá)納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入38篇研究文獻(xiàn)。屬于Ⅲ級臨床研究證據(jù)。

【關(guān)鍵詞】支氣管肺癌；表皮生長因子；Meta分析；吸煙

肺癌的發(fā)病率和病死率均為惡性腫瘤的首位。非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)約占原發(fā)性肺癌的80%～85%。約1/3患者一經(jīng)確診即為晚期，以順鉑為基礎(chǔ)的化療效果仍不滿意[1]。近年來，分子靶向治療已逐步成為研發(fā)熱點(diǎn)之一，其代表就是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制(epidermal growth factor receptor -tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)。EGFR-TKIs靶向治療針對性強(qiáng)，能有效改善藥物在體內(nèi)的代謝動力學(xué)，增加藥物定向富集到腫瘤部位甚至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，提高療效，降低毒副作用，優(yōu)于傳統(tǒng)療法，且患者的生存時間可明顯延長[2]。

目前，已經(jīng)公認(rèn)為引發(fā)肺癌的諸多因素中，吸煙一直是最為主要和確定的危險因子，90%肺癌的發(fā)生都與吸煙相關(guān)[3]。研究結(jié)果表明，吸煙與肺癌患者EGFR突變相關(guān)，并且與依賴EGFR突變信號傳導(dǎo)通路的肺腺癌的發(fā)生關(guān)系密切。EGFR的異?？蓪?dǎo)致其下游信號途徑的異常激活，最終促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖，抵抗細(xì)胞凋亡，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4-5]，因此EGFR成為腫瘤治療的重要靶分子。EGFR-TKIs是目前針對EGFR治療NSCLC的重要分子靶向藥物。

本研究通過Meta分析，系統(tǒng)評估吸煙對肺癌患者EGFR突變、表達(dá)及其耐藥性和臨床療效的影響，旨在為臨床肺癌患者的療效評估或靶向治療的優(yōu)勢人群的篩選提供依據(jù)，同時也為臨床藥物的個體化治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 研究類型:獨(dú)立的病例對照研究。研究文獻(xiàn)為全文文獻(xiàn)、不受語種限制；在期刊發(fā)表過的文獻(xiàn)。

2. 研究對象: 確診為肺癌的患者；病理診斷明確，提供有病例及對照來源，未經(jīng)過系統(tǒng)治療的肺癌患者。

3. 吸煙標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO1997年定義為一生中連續(xù)或累積吸煙6個月以上者。包括經(jīng)常吸煙者：每天吸卷煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)6個月；偶爾吸煙者：每周吸卷煙超過4次，但平均每天不足1支。

4. 結(jié)局指標(biāo): 具有肺癌患者的EGFR的原發(fā)突變率、蛋白表達(dá)情況、EGFR原發(fā)耐藥情況及EGFR-TKIs治療的療效評價等數(shù)據(jù)。

5. 耐藥性評價標(biāo)準(zhǔn)：檢測未經(jīng)治療的EGFR突變陽性的肺癌患者中耐藥基因，包括20外顯子(T790M),位于EGFR信號通路通路的下游的K-ras基因突變的檢測。

6. 療效評價標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)美國國家腫瘤研究所實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(NCI-RECIST1.0 版)分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)。疾病控制(disease control, DC)=CR+PR+SD。

7. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①未達(dá)到“吸煙”定義的肺癌患者；②資料收集方法不科學(xué)；③綜述性文獻(xiàn)；④重復(fù)性文獻(xiàn)。

二、檢索策略

以smoking AND (lung carcinoma or lung tumor) AND(EGFR or epidermal growth factor receptor )為檢索詞檢索ProQuest Research Library(1084) 、PubMed(621)和Web of science(811);以吸煙和(肺癌 or 肺腫瘤)和(EGFR or 表皮生長因子的受體)為檢索詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(163)、維普中文生物醫(yī)學(xué)期刊(5)、萬方數(shù)據(jù)庫(201),各數(shù)據(jù)庫檢索時間1997年1月至2013年12月。

三、資料提取和質(zhì)量評價

通過繪制漏斗圖發(fā)表偏倚的識別，由RevMan 5生成，以O(shè)R為橫坐標(biāo)，并采用自然對數(shù)刻度，OR自然對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，從上向下依次增大。漏斗圖對稱則說明發(fā)表性偏倚得到有效控制。

結(jié)果

一、文獻(xiàn)檢索

二、納入研究的一般情況和質(zhì)量學(xué)評價

38篇研究提及患者診斷及患者來源，患者一般情況[1-38]，其中有9篇報(bào)道了關(guān)于EGFR-TKIs治療效果及以DC作為抑制治療效果的評價[30-38]，見表1。

表1　納入研究的一般情況

三、Meta分析

1. 吸煙對EGFR的突變影響：11篇研究報(bào)告了在不同的條件下EGFR突變情況[6-15]。異質(zhì)性檢驗(yàn)同質(zhì)(P=0.25)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；結(jié)果顯示吸煙者EGFR突變發(fā)生率10.6%顯著低于不吸煙者41.1%(OR=0.20，95%CI[0.15,0.25]，P<0.001)，見圖1。由Forest plot圖表分析可知，合并效應(yīng)量偏向于未吸煙者。未吸煙肺癌患者EGFR的原發(fā)突變率明顯高于吸煙患者。

圖1　吸煙與肺癌患者EGFR突變森林圖

2. 吸煙對EGFR 表達(dá)的影響：9篇研究報(bào)告了吸煙對EGFR表達(dá)的影響[16-19,21-24,26]。異質(zhì)性檢驗(yàn)不同質(zhì)(P=0.02)Meta分析結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模進(jìn)行分析；結(jié)果顯示吸煙者EGFR陽性表達(dá)率42.2%低于不吸煙者53.1%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.69，95%CI[0.46,1.05]，P=0.09)，見圖2。

圖2　吸煙與肺癌患者EGFR表達(dá)森林圖

3. 吸煙對EGFR耐藥性的影響:11個研究報(bào)告了吸煙對EGFR耐藥的影響[7-8,19-20,25,27-31,34]。異質(zhì)性檢驗(yàn)不同質(zhì)(P=0.02)Meta分析結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模進(jìn)行分析；結(jié)果顯示吸煙者EGFR耐藥率18.3%高于不吸煙者6.4%(OR=2.27，95%CI[1.15,4.48]，P=0.02)顯示吸煙者肺癌患者與未吸煙患者在EGFR的耐藥率差異明顯，見圖3。

圖3　吸煙與肺癌患者EGFR耐藥性森林圖

4. 吸煙對EGFR-TKIs療效的影響: 9篇研究報(bào)告了吸煙對EGFR-TKIs影響[35-43]，異質(zhì)性檢驗(yàn)不同質(zhì)(P=0.02)Meta分析結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模進(jìn)行分析；結(jié)果顯示吸煙者EGFR-TKIs疾病控制率56.9%顯著低于不吸煙者77.7%(OR=0.45，95%CI[0.34,0.61]，P<0.001)，顯示吸煙者肺癌患者與未吸煙患者在EGFR的治療效果上差異明顯，見圖4。

圖4　吸煙EGFR-TKIs療效森林圖

5. 敏感性分析與發(fā)表偏倚分析: 本次Meta 分析對不同危險因素進(jìn)行了敏感性分析，分析結(jié)果與原結(jié)果基本相似，支持總樣本研究結(jié)果，并且都做了漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，大致對稱。

討論

EGFR基因的突變89%集中在19外顯子的缺失和21外顯子的L858R、L861Q錯義突變。19外顯子缺失以Del E746-A750為主，21位外顯子點(diǎn)突變率以L858R[44]。由吸煙對EGFR的突變影響結(jié)果可知，不吸煙者肺癌患者的突變率高于吸煙者，文獻(xiàn)報(bào)道為：未吸煙患者存在以19外顯子的缺失和21外顯子的錯義突變，導(dǎo)致了EGFR突變率增高，而吸煙干擾了EGFR的基因編碼。未吸煙者第19號外顯子多個核苷酸框架缺失突變，含有共同的堿基序列的缺失(第747-750個密碼子)，為LREA(亮氨酸、精氨酸、谷氨酸、丙氨酸)，缺失突變靠近alpha-C-helix，而后者控制著與ATP結(jié)合囊的角度，突變使ATP結(jié)合囊變窄。21號外顯子上主要是858位點(diǎn)氨基酸替代突變。突變導(dǎo)致EGFR活性增加，下游增殖通路被高度激活，因此稱為EGFR的激活性突變，L858R單核苷酸的替換突變靠近保守的Asp-Phe-Gly序列，突變使A-100p的穩(wěn)定性增加[45]。

由Meta分析2、3、2結(jié)果可知，未吸煙患者的EGFR的蛋白表達(dá)情況要高于吸煙患者，可能與EGFR的突變有關(guān)。在NSCLC的發(fā)生和發(fā)展中， EGFR及其配體在肺癌中高表達(dá)與TMN分期、淋巴結(jié)浸潤顯著相關(guān)，從而EGFR可以作為肺癌的預(yù)后判斷指標(biāo)。研究證實(shí)，EGFR蛋白的表達(dá)與19外顯子的突變有明顯的相關(guān)性，但與18、20、21外顯子的突變沒有明顯的相關(guān)性。吸煙肺癌患者的19外顯子突變率較高，使得EGFR蛋白呈現(xiàn)高表達(dá)。

吸煙肺癌患者的EGFR原發(fā)耐藥性要高于未吸煙患者。目前研究表明：吸煙的肺腺癌患者中存在 K-ras基因突變，K-ras是EGFR介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路的重要分子，肺癌中，激活突變的K-ras基因是早期發(fā)現(xiàn)的遺傳改變基因之一，被認(rèn)為是不良預(yù)后指標(biāo)。突變后的K-ras基因不依賴于上游EGFR的活化而直接激活MAPK信號通路，導(dǎo)致腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移等[46]。臨床研究證實(shí)K-ras基因突變與EGFR的突變不共存，K-ras基因突變獨(dú)立于EGFR突變，其可以作為預(yù)測EGFR原發(fā)耐藥的分子指標(biāo)[47]。吸煙可導(dǎo)致肺癌患者免疫功能低下。新陳代謝的快速失活，以及吸收能力的低下將降低表皮生長因子酪氨酸激酶抑制的有效性。在多種因素的共同作用下，導(dǎo)致了吸煙患者原發(fā)耐藥性的產(chǎn)生。

由吸煙對EGFR 表達(dá)的影響可知，EGFR-TKIs對非吸煙的患者治療效果更佳[48]。查閱文獻(xiàn)，探討原因，可知EGFR基因存在后天性突變[49]。研究顯示EGFR基因突變與EGFR-TKIs臨床療效有一定的相關(guān)性：EGFR基因突變導(dǎo)致EGFR-TKIs療效增強(qiáng)，韓國首爾大學(xué)Han等[50]首次報(bào)導(dǎo)EGFR突變型的疾病進(jìn)展時間(time to progression, TTP)和總體生存率(overall survival, OS)等指標(biāo)均顯著優(yōu)于野生型，提示突變型患者經(jīng)藥物治療的預(yù)后較好，日本Aichi癌癥中心醫(yī)院的Mitsudomi等[51]發(fā)現(xiàn)，外顯子19堿基缺失的靶向治療的有效率顯著高于點(diǎn)突變(G719C，L858R和L861Q)，Kaplan-Meier 檢驗(yàn)解釋了EGFR基因突變是影響預(yù)后的主要因素。EGFR細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合區(qū)主要是酪氨酸激酶(TK)系統(tǒng)，對EGFR-TKIs治療敏感的患者體內(nèi)EFGR的突變主要在TK結(jié)構(gòu)域的第19個外顯子的框架缺失和第21個外顯子內(nèi)的氨基酸被取代。未吸煙肺癌患者EGFR的19、21外顯子突變率較高，對靶向治療有良好反應(yīng)性，而吸煙使EGFR的第20個外顯子產(chǎn)生突變，使得藥物治療藥物空間位阻無法與TK區(qū)結(jié)合，從而大大地降低了藥物的敏感性。所以吸煙患者治療效果不佳。

由于EGFR基因的突變， 致使19外顯子中746-752位密碼子的缺失突變，導(dǎo)致EGFR蛋白中氨基酸序列丟失。這一突變改變了受體ATP結(jié)合囊的角度，從而顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對EGFR-TKIs的敏感性能。吸煙肺癌患者的外顯子20突變率較高。當(dāng)外顯子20點(diǎn)突變(T790M)單獨(dú)或者與其他的EGFR突變類型—外顯子18的點(diǎn)突變(G719X)、外顯子19的缺失突變(ΔE746-A750，ΔE746-T751等)、外顯子20的點(diǎn)突變(L858R)同時存在時，發(fā)生在EGFR基因的外顯子第20區(qū)，編碼的蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?。這種氨基酸的改變直接導(dǎo)致了ATP結(jié)合功能區(qū)的結(jié)構(gòu)改變，影響靶向藥物與其結(jié)合，從而影響EGFR-TKIs的療效。所以未吸煙肺癌患者EGFR表達(dá)陽性率高，患者靶向治療的效果好。同樣，對EGFR-TKIs產(chǎn)生原發(fā)耐藥的肺癌患者，其K-ras基因或EML4-ALK或HER-2基因發(fā)生突變，這些突變相互之間不共存，他們能使受體持續(xù)激活，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的不斷增值[48]。所以有原發(fā)耐藥性的患者其EGFR-TKIs的治療效果不佳[52]。

由Meta分析結(jié)果可知吸煙對肺癌EGFR突變在各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用不同模型合并后， Meta分析結(jié)果顯示吸煙影響EGFR突變，吸煙者及未吸煙者差異明顯。吸煙與肺癌患者EGFR的突變呈負(fù)相關(guān)。EGFR突變是非吸煙患者最早的分子改變。煙草不是非吸煙患者EGFR突變的致癌劑。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TKIs在晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效和生存上的優(yōu)勢。綜合本次Meta分析的結(jié)果：未吸煙患者的突變率較高，主要集中在18、21號外顯子，同時蛋白陽性表達(dá)的情況也優(yōu)于吸煙的肺癌患者，激活的EGFR對EGFR-TKIs有良好的反應(yīng)，所以治療效果也優(yōu)于吸煙的肺癌患者。有文獻(xiàn)報(bào)道，EGFR-TKIs治療的患者中，無吸煙史的患者在生存上明顯優(yōu)于有吸煙史的患者[37]。

目前臨床治療指南已將靶向治療作為治療NSCLC的重要方法，與化療和手術(shù)治療相并列[41]。其靶向治療的代表藥物有：EGFR-TKIs[吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)]，此次分析結(jié)果可知，未吸煙肺癌患者的EGFR的突變率高于吸煙者，EGFR表達(dá)陽性率也優(yōu)于吸煙者，其靶向治療的效果也優(yōu)于吸煙者，這為靶向治療優(yōu)勢人群的篩選提供了依據(jù)，未吸煙患者可以優(yōu)先考慮靶向治療。

本次Meta 分析結(jié)果基本穩(wěn)定，但在納入文獻(xiàn)方面尚存在以下局限性：①本研究采取了廣泛的檢索策略，卻因諸多原因未能獲取未發(fā)表的文獻(xiàn)，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚，故在應(yīng)用本研究結(jié)果時應(yīng)加以考慮；②檢索文獻(xiàn)的語種僅局限于中文和英文，可能會造成漏檢其他語種臨床試驗(yàn)的語種偏倚。因而還有待于進(jìn)一步研究和完善。本次研究由于文獻(xiàn)搜集等方面的原因，未對其他影響因素，例如患者的性別、年齡、其他病理類型進(jìn)行分析，尚需對此次未涉及的因素進(jìn)行Meta 分析研究。

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(本文編輯：黃紅稷)

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·論著·

Effects of smoking on epidermal growth factor receptor of lung carcinoma patients: a Meta-analysis

HangXin,XuXingxiang.SubeiPeople′sHospitalofJiangSuProvince,Yangzhou225002,China

Correspondingauthor：XuXingxiang,Email:xuxx63@sina.com

【Abstract】ObjectiveTo study the effect of smoking on epidermal growth factor receptor (EGFR) of lung carcinoma patients, including EGFR mutation, expression, drug resistance and clinical therapeutic. To provide scientific evidence for assessment of curative effect and the selectivity of advantage patients on targeted therapy. MethodsThe database of Pudmed, ProQuest Research Library, Web of science, Chinese biomedical database, CQVIP and wanfang data were searched and literature domestically and internationally from January 1997 to December 2013 was collected. The RevMan 5.0 software was used for Meta-analysis. ResultsThe results from 38 case control studies on the effect of smoking on EGFR. EGFR mutation rate in non-smoking patients with lung cancer (41.1%) was higher than ever and current smoking patients (10.6%). EGFR was more over-expressed in non-smoking lung carcinoma patients (53.1%) than the smoking patients(42.2%). Never smoking patients (6.4%) have lower primary drug resistance than the smoking ones(18.3%). On the other hand, the therapeutic efficacy of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs)in lung carcinoma patients, the non-smoking patients(77.7%) have better disease control rate than the smoking ones(56.9%). ConclusionsSmoking has significant influence in EGFR of lung cancer. Smoking has negative correlation with EGFR mutation. The mutation rate of epidermal growth factor is higher in non-smoking patients. Besides, non-smoking lung cancer patients have higher positive expression. To EGFR-TKIs treatment, the patients who never have smoking history are superior to the cigarette-taking patients in therapeutic effect.

【Key words】Lung carcinoma;Epidermal growth factor receptor;Meta-analysis;Smoking

收稿日期：(2015-03-03)

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：中圖法分類號： R563，R743.2 A

通訊作者：徐興祥，Emall: xuxx63@sina.com

基金項(xiàng)目：作者單位： 225002 揚(yáng)州，江蘇省蘇北醫(yī)院呼吸內(nèi)科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.05.010