國(guó)內(nèi)外糖尿病預(yù)防臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展*

周文龍，黃宇虹，張德芹（.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津30093；.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津30050）

國(guó)內(nèi)外糖尿病預(yù)防臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展*

周文龍1，黃宇虹2，張德芹1
（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津300150）

通過對(duì)近15年來國(guó)內(nèi)外干預(yù)糖尿病高危人群臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，分析目前糖尿病高危人群流行病學(xué)現(xiàn)狀，干預(yù)措施。對(duì)今后開展干預(yù)糖尿病高危人群臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，推進(jìn)循證醫(yī)學(xué)研究，控制糖尿病和冠心病的發(fā)生具有重要的參考價(jià)值。

糖尿病高危人群；空腹血糖受損；糖耐量低減；臨床試驗(yàn)；研究進(jìn)展

糖尿病高危人群，又稱糖尿病前期，是指血糖高于正常水平，而尚未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群。根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）2014年修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病高危人群包含單純空腹血糖受損（IFG）、單純糖耐量受損（IGT）以及IFG合并IGT，共3種形式。IFG是指空腹靜脈血糖為5.6～6.9 mmol/L，經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）測(cè)得的服用75 g葡萄糖2 h后靜脈血糖值低于7.8 mmol/L，反映基礎(chǔ)狀態(tài)下的血糖調(diào)節(jié)功能受損。IGT是指OGTT 2 h靜脈血漿血糖值在7.8～11.0 mmol/L，反映負(fù)荷狀態(tài)下機(jī)體處理葡萄糖能力受損。同時(shí)ADA還將糖化血紅蛋白在5.7%～6.4%列為判定糖尿病高危人群的指標(biāo)之一［1］。其中糖化血紅蛋白小于6.5%但是大于等于6%被認(rèn)為有采取干預(yù)措施預(yù)防糖尿病發(fā)生的必要［2］。IFG和IGT既可以單獨(dú)存在，也可以合并存在。兩者都是血糖正常和糖尿病之間的中間狀態(tài)，也是發(fā)展為糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素［3］。目前中國(guó)已經(jīng)是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家，患病率已增至9.7%［4］。因此對(duì)糖尿病前期的干預(yù)有重要的意義。糖尿病前期的干預(yù)目標(biāo)是使血糖恢復(fù)至正常水平，防止和延緩糖尿病及大血管疾病的發(fā)生［5］。有研究顯示血糖存在“代謝記憶效應(yīng)”，若患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，即使血糖水平降低，仍易發(fā)生糖尿病相關(guān)并發(fā)癥；而在高血糖發(fā)生的早期即給予強(qiáng)化降糖，血糖降至較低水平時(shí)所產(chǎn)生的療效，似乎在血糖回升后一定程度內(nèi)仍繼續(xù)存在。因而，早期積極干預(yù)，控制血糖達(dá)標(biāo)，可以保護(hù)胰島細(xì)胞功能，延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)［6］。

1　流行病學(xué)資料

目前已有一些大型流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)可以反映糖尿病高危人群在總?cè)丝谥械姆植记闆r和未來發(fā)病的趨勢(shì)。中國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查在全國(guó)共計(jì)14個(gè)省級(jí)行政單位調(diào)查46 239名20歲以上的受試者，在禁食10 h后進(jìn)行空腹血糖和OGTT 2 h血糖監(jiān)測(cè)。發(fā)現(xiàn)單純的IFG、單純的IGT、IFG合并IGT在男性中分別占3.2%、11.0%和6.5%；在女性中分別占2.2%、10.9%、1.7%。研究還發(fā)現(xiàn)，年齡、家族史、中央肥胖、超重、肥胖、心動(dòng)過速、收縮壓升高，血清甘油三酯水平升高，和教育水平低于大學(xué)水平，都與發(fā)生IFG或IGT的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)［7］。

Gerstein等［8］依據(jù)1979—2004年發(fā)表的糖尿病預(yù)防試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病前期人群的年度糖尿病發(fā)病率為5%～10%。其中單純的IGT人群年發(fā)病率約為4.4%～6.4%，與血糖正常人群相比，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值為5.52（95%CI，3.13～7.19）；單純的IFG人群年發(fā)病率約為6.1%～9.2%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值為7.54（95%CI，4.63～10.45）。IFG合并IGT人群的年發(fā)病率約為10%～15%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值12.13（95%CI，4.27～20.00）。

2　臨床試驗(yàn)研究

對(duì)糖尿病高危人群的預(yù)防和控制對(duì)控制糖尿病和冠心病的發(fā)生有重要意義。筆者將國(guó)內(nèi)外依據(jù)循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行的干預(yù)糖尿病高危人群的研究進(jìn)行綜述，并重點(diǎn)關(guān)注其研究方法。

2.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病高危人群的干預(yù)手段主要包括生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)兩大方面。其中以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)。如果單純生活方式干預(yù)不能達(dá)到滿意效果，則在此基礎(chǔ)上應(yīng)用藥物干預(yù)。

2.1.1大慶研究大慶研究是國(guó)際上第一個(gè)大型糖尿病干預(yù)研究。共有577例IGT受試者被隨機(jī)分為對(duì)照組、飲食控制、運(yùn)動(dòng)控制、飲食加運(yùn)動(dòng)控制4組。對(duì)照組能從電視及宣傳手冊(cè)得到關(guān)于糖尿病、IGT的一般知識(shí)，隨訪期間不鼓勵(lì)他們控制飲食或增加體力活動(dòng)；飲食干預(yù)組則通過醫(yī)生教育，鼓勵(lì)本組患者限制飲食攝入，對(duì)肥胖者則鼓勵(lì)他們減少飲食并逐漸減輕體質(zhì)量，對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)組則鼓勵(lì)本組患者根據(jù)工作性質(zhì)及身體健康的具體情況適當(dāng)增加業(yè)余體力活動(dòng)；對(duì)飲食加運(yùn)動(dòng)干預(yù)組則鼓勵(lì)本組患者像飲食組那樣控制飲食，像運(yùn)動(dòng)組那樣增加體力活動(dòng)［9］。經(jīng)6年干預(yù)后發(fā)現(xiàn)上述4組的糖尿病每百人年發(fā)病率分別為15.7%、10.0%、8.3%、9.6%。在以Cox成比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析調(diào)整初訪時(shí)的年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）和空腹血糖水平影響后，發(fā)現(xiàn)飲食、運(yùn)動(dòng)及飲食加運(yùn)動(dòng)治療組的糖尿病發(fā)病率較對(duì)照組分別下降35%、28%、18%（P＜0.05，P＜0.001，P＜0.001）。在發(fā)表觀察6 a的研究結(jié)果后，98%的受試者接受隨訪直至2006年（試驗(yàn)開始后20 a）。發(fā)現(xiàn)對(duì)照組93%的受試者發(fā)展為糖尿病，干預(yù)組為80%。糖尿病每百人年發(fā)病率干預(yù)組為7%，對(duì)照組為11%；干預(yù)組人群比對(duì)照組人群平均晚發(fā)生糖尿病3.6 a。表明為期6 a的生活方式干預(yù)可以大大降低IGT患者發(fā)生2型糖尿病的概率，并且受試者養(yǎng)成的生活習(xí)慣可以使其效果持續(xù)到強(qiáng)化干預(yù)結(jié)束后14 a之久。在干預(yù)結(jié)束后14 a干預(yù)組與對(duì)照組比較首次心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降8%，調(diào)整基線年齡和分組隨機(jī)因素影響后干預(yù)組心血管事件病死率降低27%［10-11］。2009年對(duì)參研人群進(jìn)行第23年的隨訪。結(jié)果IGT未干預(yù)組心血管事件發(fā)生率和病死率分別為44.44%及20.00%，糖耐量正常組分別為29.59%及7.52%，IGT干預(yù)組為37.84%及12.53%，居兩者之間。多因素分析調(diào)整基線年齡、性別、BMI、血壓、吸煙和既往心血管事件的影響后，IGT未干預(yù)組的心血管病病死率和心血管事件發(fā)生率為正常糖耐量（NGT）人群的1.89和1.38倍（HR=1.89，95% CI：1.11～3.22；HR=1.38，95%CI：1.01～1.90）（風(fēng)險(xiǎn)比，HR）。而IGT干預(yù)組的心血管病病死率和心血管事件發(fā)生率與正常對(duì)照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.39，95%CI：0.89～2.18及HR=1.25，95% CI：0.98～1.59）。證明IGT者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于NGT人群。數(shù)年生活方式干預(yù)可以減少長(zhǎng)期心腦血管事件發(fā)生率和心血管病病死率［12］。

2.1.2美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃和糖尿病預(yù)防計(jì)劃轉(zhuǎn)歸研究美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）共招募3234名受試者。具體入選條件為：年齡≥25歲；BMI≥24 kg/m2、IGT、IFG等。本研究共分3組：1）強(qiáng)化生活方式干預(yù)組1 079例。2）二甲雙胍干預(yù)組1 073例（850 mg，每日2次）。3）安慰劑對(duì)照組1 082例（安慰劑，每日2次）。原計(jì)劃另有一應(yīng)用曲格列酮，后因此藥有肝毒性而被終止。強(qiáng)化生活方式干預(yù)組受試者通過健康飲食，每日30 min常規(guī)體力活動(dòng)，和健康教育等手段進(jìn)行干預(yù)，不使用藥物。體質(zhì)量目標(biāo)定為達(dá)到并保持比初始體質(zhì)量降低7%。運(yùn)動(dòng)目標(biāo)達(dá)到并保持每周進(jìn)行至少150 min體力活動(dòng)的水平。干預(yù)結(jié)果通過每年1次的OGTT試驗(yàn)或每半年1次的空腹血糖檢測(cè)判斷，平均干預(yù)2.8 a。發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化生活方式干預(yù)組糖尿病發(fā)病率比安慰劑組降低58%，比二甲雙胍組降低39%。尤其適用于年老或BMI較低者。二甲雙胍組與安慰劑對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)兩組年發(fā)病率分別為7.8%和11.0%。本研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)不同民族或性別的人群療效沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但更適用于年齡低于60歲或者BMI大于35 kg/m2的人群［13-14］。研究者在此基礎(chǔ)上延長(zhǎng)隨訪，以評(píng)估上述干預(yù)的遠(yuǎn)期效應(yīng)，此即糖尿病計(jì)劃轉(zhuǎn)歸研究（DPPOS）。隨訪期內(nèi)原安慰劑和二甲雙胍組患者亦接受生活方式干預(yù)，并允許進(jìn)展為糖尿病的患者接受任何相關(guān)治療。對(duì)其中2 766例患者10 a隨訪表明，延長(zhǎng)期內(nèi)二甲雙胍組和安慰劑組糖尿病每百人年發(fā)生率（4.9%和5.6%）降至與強(qiáng)化生活方式干預(yù)組（5.9%）相當(dāng)。10 a累積發(fā)病率強(qiáng)化生活方式干預(yù)組較安慰劑組降低34%，二甲雙胍組較安慰劑組降低18%［15］。研究者推測(cè)組間差異減小的原因可能為：1）隨訪期內(nèi)3組患者都接受了有效的強(qiáng)化生活方式干預(yù)。2）“易罹患者”（僅通過強(qiáng)化生活方式干預(yù)即可推遲糖尿病發(fā)生的患者）在DPP階段已經(jīng)“耗盡”［16］。另外，如果依據(jù)HbA1c水平診斷糖尿病（HbA1c≥6.5%），在DPP研究期間，二甲雙胍組比安慰劑組糖尿病發(fā)病減少44%；強(qiáng)化生活方式干預(yù)組比安慰劑組糖尿病發(fā)病減少49%。在DPPOS研究期間，二甲雙胍組比安慰劑組糖尿病發(fā)病減少38%；強(qiáng)化生活方式干預(yù)組比安慰劑組糖尿病發(fā)病減少29%［17］。以上兩個(gè)研究還對(duì)糖尿病發(fā)病與抑郁癥的發(fā)病或抗抑郁藥物使用的相關(guān)性進(jìn)行了考察。在3 234名受試者中，有1 285人確診為糖尿病。確診為糖尿病后，抑郁癥發(fā)病率或抗抑郁藥的使用均無明顯增加，但是在強(qiáng)化生活方式干預(yù)組，高空腹血糖與大劑量的抗抑郁藥使用相關(guān)。經(jīng)白氏抑郁癥量表檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在所有3個(gè)組中，高空腹血糖和高糖化血紅蛋白的受試者抑郁癥評(píng)分都更高，空腹血糖每升高100 mg/L，白氏量表評(píng)分會(huì)升高0.07；糖化血紅蛋白每升高1%，白氏量表評(píng)分會(huì)升高0.21［18］。針對(duì)女性慢性尿失禁，DPPOS研究也進(jìn)行了考察。發(fā)現(xiàn)在研究開始時(shí)強(qiáng)化生活方式干預(yù)組、二甲雙胍組、安慰劑組的慢性尿失禁患病率分別為44.2%、51.8%和48.0%；隨訪6 a后，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組、二甲雙胍組、安慰劑組的慢性尿失禁患病率分別為46.7%、53.1%和49.9%。分組因素和糖尿病發(fā)病情況對(duì)出組患病率沒有顯著影響。對(duì)尿失禁比較重要的保護(hù)因素有低BMI（優(yōu)勢(shì)比0.988，95%CI：0.982～0.994）（優(yōu)勢(shì)比，OR）、大量運(yùn)動(dòng)（OR 0.999，95%CI：0.998～1.000）和在隨訪期間BMI（OR 0.75，95%CI：0.60～0.94）和腰圍（OR 0.998，95%CI：0.996～1.0）的減低，證明處在IGT狀態(tài)的女性為預(yù)防慢性尿失禁應(yīng)努力減輕體質(zhì)量［19］。DPPOS研究還分析了干預(yù)手段對(duì)有妊娠期糖尿病（GD）病史的婦女發(fā)生糖尿病的時(shí)間的影響。研究開始時(shí)共有350名受試者有GD病史，另有1 416名受試者已經(jīng)生育但是沒有GD病史。隨訪10 a后發(fā)現(xiàn)安慰劑組中有GD病史的受試者糖尿病發(fā)病率比無GD病史者高48%；在有GD病史的受試者中，與安慰劑組相比，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組的糖尿病累積發(fā)病率降低了45%，二甲雙胍組的糖尿病累積發(fā)病率降低了40%。在沒有GD病史的受試者中，與安慰劑組相比，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組的糖尿病累積發(fā)病率降低了30%，二甲雙胍組的糖尿病累積發(fā)病率未明顯降低［20］。

2.1.3瑞典Malmo研究瑞典Malmo研究是使用生活方式干預(yù)影響早期糖尿病患者和糖尿病高危人群的前瞻性研究。其中一個(gè)分支針對(duì)181名IGT受試者，共干預(yù)5 a。對(duì)干預(yù)組要求減少糖和脂肪攝入，鼓勵(lì)增加運(yùn)動(dòng)，對(duì)照組不進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)75.8%的干預(yù)組受試者的糖耐量得到改善，52.2%的受試者的2 h血糖已經(jīng)低于7.0 mmol/L。相反67.1%的安慰劑組受試者的病情惡化，28.6%的受試者已經(jīng)發(fā)展為糖尿病［21］。

2.1.4芬蘭糖尿病研究芬蘭糖尿病預(yù)防研究（FDPS）的一個(gè)分支，共篩選IGT并且超重中年受試者522例，隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組共265例，進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)療法等強(qiáng)化生活方式干預(yù)，對(duì)照組共257例，僅接受一般的改變生活方式的建議，共干預(yù)4 a，結(jié)果生活方式干預(yù)組糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了58%，后續(xù)研究顯示，在停止強(qiáng)化生活方式干預(yù)的輔導(dǎo)后3 a，糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍降低了38%［22］。該研究還發(fā)現(xiàn)在開始干預(yù)第1年就減重不少于5%的受試者2型糖尿病發(fā)病率可以降低65%［23］。干預(yù)結(jié)束后經(jīng)過平均9 a的隨訪發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組糖尿病發(fā)病率4.5%，對(duì)照組糖尿病發(fā)病率為7.2%，HR為0.614，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降了19.4%［24］。在研究期間，對(duì)受試者進(jìn)行了阿茲海默癥認(rèn)知水平測(cè)試，發(fā)現(xiàn)干預(yù)并未改善認(rèn)知狀況［25］。

2.1.5STOP-NIDDM研究STOP-NIDDM研究是一項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用阿卡波糖片對(duì)IGT受試者影響的隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照研究，共有9個(gè)國(guó)家參加。共入選1 429例超重的IGT受試者隨機(jī)分入安慰劑組或阿卡波糖組。阿卡波糖的劑量由50 mg，每日1次逐漸增加到100 mg，每日3次。入選時(shí)，研究者指導(dǎo)所有入選者采用降低體質(zhì)量或維持體質(zhì)量的飲食方案，鼓勵(lì)其積極參加運(yùn)動(dòng)，以后每年隨訪1次。平均干預(yù)3.3 a。阿卡波糖組累計(jì)32.4%發(fā)生糖尿病，安慰劑組41.5%發(fā)生糖尿病，3.3 a的風(fēng)險(xiǎn)相差9.1%。停藥3個(gè)月后兩組糖尿病發(fā)病率趨于接近，提示為維持阿卡波糖的療效，需持續(xù)服藥。隨著餐后血糖的下降，高血壓和心血管疾病發(fā)病率也相應(yīng)減少。無論年齡、性別和體質(zhì)量如何，阿卡波糖均可有效降低其糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而無明顯的毒性作用［26］。在最初入組時(shí)，有666名受試者血壓正常，出組時(shí)其中96名受試者發(fā)展為高血壓病。與高血壓病發(fā)病時(shí)間關(guān)系最大的危險(xiǎn)因素是基線檢查時(shí)腹部肥胖（HR=1.91，95%CI：1.19～3.05，P＜0.01）和糖耐量惡化（HR=1.54，95%CI：1.02～2.32，P＜0.05）。應(yīng)用阿卡波糖后可降低高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.59，95%CI：0.39～0.90，P＜0.05）［27］。阿卡波糖干預(yù)還能使每年的頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚減少50%［28］。

2.1.6NAVIGATOR研究NAVIGATOR研究是一項(xiàng)關(guān)于那格列奈和纈沙坦對(duì)IGT患者預(yù)后影響的大型前瞻性研究。采用國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2×2析因設(shè)計(jì)，共有來自39個(gè)國(guó)家的9 036例IGT受試者參加。在常規(guī)治療和嚴(yán)格生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，患者被隨機(jī)分為4組：纈沙坦加那格列奈安慰劑組，纈沙坦安慰劑加那格列奈組，纈沙坦加那格列奈組，以及纈沙坦安慰劑加那格列奈安慰劑組。平均干預(yù)6.5 a。第1項(xiàng)終點(diǎn)是進(jìn)展為糖尿病，主要心血管終點(diǎn)包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院。擴(kuò)展的心血管終點(diǎn)包括所有主要心血管終點(diǎn)事件加上血管重建術(shù)以及不穩(wěn)定性心絞痛。研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，那格列奈使空腹血糖降低（均差0.03 mmol/L，P= 0.03），餐后2 h血糖升高（均差0.24 mmol/L，P＜0.001），腰圍（均差0.35 cm，P＜0.001）及體質(zhì)量（均差0.33 kg，P＜0.01）均增加。與非那格列奈治療組相比未能降低病情進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.07，P= 0.05），未能顯著降低主要心血管終點(diǎn)（HR=0.94，P= 0.22）和擴(kuò)展的心血管終點(diǎn)（HR=0.93，P=0.08）。此種結(jié)果可能與其刺激胰島素持續(xù)分泌，導(dǎo)致胰島細(xì)胞凋亡有關(guān)［29］。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，纈沙坦顯著降低IGT患者空腹及餐后2h血糖，降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（HR=0.86，P＜0.001），纈沙坦對(duì)主要心血管終點(diǎn)（HR=0.99，P=0.42）和擴(kuò)展的心血管終點(diǎn)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)0.96，P=0.22）事件的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明纈沙坦降低胰島素抵抗的作用能改善IGT向糖尿病演進(jìn)的趨勢(shì)［29-30］。

2.1.7DREAM研究DREAM研究是一項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用羅格列酮和雷米普利對(duì)糖尿病高危人群預(yù)后影響的臨床試驗(yàn)，采用2×2析因設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，共納入5 269名沒有心血管疾病但是有IFG或者IGT癥狀的受試者。分別給予雷米普利加羅格列酮、雷米普利加羅格列酮模擬劑、雷米普利模擬劑加羅格列酮、雷米普利模擬劑加羅格列特模擬劑，平均隨訪3 a。以糖尿病發(fā)病和死亡為主要終點(diǎn)事件。羅格列酮的穩(wěn)定劑量為8 mg，每日1次。雷米普利的穩(wěn)定劑量為15 mg，每日1次。研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮組有11.6%的受試者發(fā)生終點(diǎn)事件，安慰劑組有26%的受試者發(fā)生終點(diǎn)事件（P＜0.000 1）。50.5%的羅格列酮組受試者和30.3%的安慰劑組受試者血糖回復(fù)正常水平。羅格列酮組有0.5%的受試者發(fā)生心力衰竭，對(duì)照組僅有0.1%的受試者發(fā)生心力衰竭（P= 0.01）［31-33］。雷米普利組糖尿病發(fā)病率為17.1%，病死率為1.2%，血糖復(fù)常率為42.5%。安慰劑組糖尿病發(fā)病率為18.5%，病死率為1.2%，血糖復(fù)常率為38.2%。主要終點(diǎn)事件（糖尿病發(fā)病和死亡）兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15）。血糖復(fù)常率兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。雷米普利組出組OGTT2h血糖為7.5mmol/L，安慰劑組出組OGTT2h血糖為7.8 mmol/L（P=0.01）［32-34］。

2.2中醫(yī)藥研究近年來對(duì)糖尿病高危人群進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)越來越受到重視。糖尿病屬中醫(yī)消渴病范疇，病機(jī)以陰虛為本，燥熱為標(biāo)。糖尿病高危人群處在糖尿病前期，屬中醫(yī)“脾癉”范疇［35］。病機(jī)是陰虛陽亢或氣陰兩虛。治療上主要以養(yǎng)陰益氣、潤(rùn)燥生津?yàn)榉?。目前中醫(yī)藥干預(yù)糖尿病高危人群在小規(guī)模臨床試驗(yàn)中已取得一定進(jìn)展。

近年中醫(yī)藥干預(yù)糖尿病高危人群的成果主要有：吳倩等［36］應(yīng)用參術(shù)調(diào)脾顆粒干預(yù)脾虛濕盛證IGT，持續(xù)1 a，與單純生活方式干預(yù)比較，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組總有效率為31.0%，治療組總有效率為87.8%；治療組治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）均明顯降低。劉曉輝［37］在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上使用金芪降糖片干預(yù)糖尿病前期受試者，兩組受試者每組115例，持續(xù)1a后發(fā)現(xiàn)，治療組有111例受試者空腹血糖和餐后2 h血糖均恢復(fù)正常，僅進(jìn)行生活方式干預(yù)的對(duì)照組有48例受試者血糖水平恢復(fù)正常，治療后空腹血糖和2 h血糖兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。葛勝杰等［38］在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上應(yīng)用金芪益氣降糖湯干預(yù)糖尿病前期患者，兩組共計(jì)234例，持續(xù)1 a，發(fā)現(xiàn)治療組糖尿病發(fā)病率為2.7%，血糖復(fù)常率為33.6%，對(duì)照組糖尿病發(fā)病率為9.3%，血糖復(fù)常率為16.8%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015，P=0.004）。龔敏等［39］在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上應(yīng)用知柏地黃丸干預(yù)IGT患者，治療組59例，對(duì)照組62例，觀察12周，治療后與對(duì)照組比較，治療組空腹血糖、2 h血糖下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。陳欣燕等［40］觀察420例IGT氣陰兩虛兼熱證患者，隨機(jī)分為天芪降糖膠囊（主要成分為天花粉、黃芪、黃連等）聯(lián)合一般生活方式干預(yù)組及安慰劑聯(lián)合一般生活方式干預(yù)組，持續(xù)12個(gè)月。發(fā)現(xiàn)治療組糖尿病發(fā)病率為22.22%，對(duì)照組糖尿病發(fā)病率為44.07%。應(yīng)用天芪降糖膠囊可使發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低55.6%。

另外，還有一些中藥制劑在治療2型糖尿病方面表現(xiàn)出比較好的療效，從中醫(yī)辨證論治的角度講也可能適合糖尿病高危人群的干預(yù)，如生脈散［41］和糖利平膠囊［42］。但是目前尚沒有較大規(guī)模、較高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表。

3　總結(jié)

通過對(duì)糖尿病高危人群進(jìn)行干預(yù)治療，可明顯降低2型糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)，這是對(duì)2型糖尿病進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的主要措施。目前有關(guān)的高質(zhì)量大型臨床試驗(yàn)還比較少，但是依然能從中總結(jié)出以下成功經(jīng)驗(yàn)。1）要有足夠大的樣本量，這樣才有望在統(tǒng)計(jì)學(xué)上驗(yàn)證某種干預(yù)措施是否有效；為保證正式納入的病例數(shù)，在篩選階段要做好篩查4～5倍的潛在受試人群的準(zhǔn)備。為此需要考慮進(jìn)行大規(guī)模多中心研究。2）為充分了解發(fā)生糖尿病和各種心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，必須有足夠長(zhǎng)的干預(yù)時(shí)間，以3～6 a較為多見。3）在隨訪期間應(yīng)充分考慮患者的依從性問題，避免大量脫落。在獲取可靠數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上盡量減少不必要的采血，特別是注意不要反復(fù)進(jìn)行OGTT試驗(yàn)，減少對(duì)受試者的高糖刺激。4）糖尿病高危人群的代謝情況受到生活方式的明顯影響，因此在觀察過程中應(yīng)盡可能安排營(yíng)養(yǎng)師、研究護(hù)士、健身教練參與工作，共同規(guī)范受試者的飲食起居，可以考慮發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)的宣傳材料或者組織教育課程。5）大型臨床試驗(yàn)往往具有不可復(fù)制性，因此在設(shè)計(jì)階段應(yīng)充分考慮是否可以同時(shí)觀察干預(yù)手段對(duì)糖尿病的相關(guān)疾病的影響情況。6）研究過程中可能經(jīng)常使用調(diào)查量表，應(yīng)組織專門的培訓(xùn)使研究人員和受試者能夠正確理解和使用量表。7）糖尿病病情復(fù)雜，相關(guān)的疾病種類繁多。因此在訪視期間要經(jīng)常了解受試者的病史。對(duì)脫落的病例應(yīng)盡量明確其去向，特別是要了解該病例是否已患某種疾病正在進(jìn)行治療或已死亡。8）已有研究證明糖尿病發(fā)病率受多種藥物的影響，因此必須經(jīng)常了解受試者的合并用藥情況，并在數(shù)據(jù)處理時(shí)納入考察范圍。9）由于糖代謝異常和與之相關(guān)的血管病變都是慢性甚至終身性疾病，因此在取得階段性成果后，應(yīng)盡量爭(zhēng)取進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的后續(xù)隨訪，明確干預(yù)手段是不是在停用后依然有效，或可能存在某種潛在的安全問題。如果有可能應(yīng)開始第2階段的研究。10）在數(shù)據(jù)處理階段，應(yīng)注意受試者民族、性別、年齡、體質(zhì)量（或BMI）、病史、治療史的分析和挖掘。11）為達(dá)成以上所有要求，需要足夠大的經(jīng)費(fèi)和人力資源支持。結(jié)合中國(guó)實(shí)際情況，應(yīng)考慮和有資質(zhì)的合同研究組織合作，對(duì)整個(gè)研究進(jìn)行科學(xué)高效的管理。

綜上所述，在糖尿病高危人群的干預(yù)試驗(yàn)中，在科研設(shè)計(jì)階段并不突出特別復(fù)雜的技巧，但是在執(zhí)行階段需要進(jìn)行大量繁瑣和艱苦的工作。唯有如此，才能保證研究的順利進(jìn)行，得到確切的科研成果。

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The research progress of diabetes prevention clinical trials at home and abroad

ZHOU Wen-long1，HUANG Yu-hong2，ZHANG De-qin1
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

This paper is a summary about the research progress of diabetes prevention clinical trials at home and abroad over the past 15 years，which analyzes the epidemiological status quo and the ntervening measure to the categories of increased risk for diabetes.It has important reference value to carry out the design of clinical trial intervene in categories of categories of increased risk for diabetes，developing evidence-based medicine research，control the occurrence of diabetes and coronary heart disease in the future.

categories of increased risk for diabetes；impaired fasting glucose；impaired glucose tolerance；clinical trial；the research progress

R285.5

A

1673-9043（2015）05-0314-07

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.05.15

國(guó)家科技部“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)項(xiàng)目（2012 ZX09101212）。

周文龍（1986-），男，碩士研究生，從事中藥新藥臨床試驗(yàn)研究。

黃宇虹，E-mail：hyh101@126.com。

（2015-06-31）