化學(xué)致癌劑誘發(fā)的小鼠肺癌模型及應(yīng)用研究

侯　敏，戴麗軍(綜述)，黃健清(審校)

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 a.病理科,b.腫瘤科,廣州 510095； 2.廣州醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心，廣州 510182)

化學(xué)致癌劑誘發(fā)的小鼠肺癌模型及應(yīng)用研究

侯敏1a，戴麗軍2(綜述)，黃健清1b※(審校)

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 a.病理科,b.腫瘤科,廣州 510095； 2.廣州醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心，廣州 510182)

摘要：肺癌已經(jīng)成為全球發(fā)病率和病死率居前幾位的腫瘤之一。小鼠肺癌模型與人類肺癌有極大的相似性，具有體內(nèi)研究、針對性及可操作性強、實驗結(jié)果可靠、易于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等特點，因此面對肺癌發(fā)生率和病死率的嚴(yán)峻形勢，利用小鼠模型加強肺癌的基礎(chǔ)與臨床研究，尋找肺癌的防治措施，具有重要的意義。該文將綜合文獻研究進展以及工作中的經(jīng)歷和體會，闡述化學(xué)誘癌模型的建立及應(yīng)用研究，以期對各個領(lǐng)域研究的深入開展起到拋磚引玉的作用。

關(guān)鍵詞：肺癌；小鼠模型；化學(xué)誘癌

肺癌已經(jīng)成為全球發(fā)病率和病死率居前幾位的腫瘤之一[1-4]。在我國居首位，3例因癌癥死亡的患者中，有1例為肺癌患者[1]，是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。由于肺癌的發(fā)生、發(fā)展十分隱匿，又缺乏經(jīng)濟、有效的篩查手段，因此利用動物模型，深入、細(xì)致地研究肺癌發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，尋找有效的早期篩查和檢測手段，開發(fā)新的治療方法，探索可行的預(yù)防措施，具有必要性、緊迫性和挑戰(zhàn)性?，F(xiàn)對化學(xué)致癌劑誘發(fā)的小鼠肺癌模型及應(yīng)用研究進行綜述。

1化學(xué)誘癌模型及應(yīng)用研究

1.1肺腺癌模型及應(yīng)用研究對小鼠自發(fā)肺腫瘤的描述首先出現(xiàn)于1896年，至20世紀(jì)60年代的幾十年間，許多研究者對不同品系小鼠的自發(fā)肺腫瘤作了極為詳盡的觀察和描述，并在組織形態(tài)上確認(rèn)這些肺腫瘤為腺瘤；頻率最高的為A/J品系，在鼠齡為23個月時可達71%，中等高發(fā)的為SWR、CR、O20及BALB/c，頻率較低的為CBA和C3H，而C57BL6/J和DBA是頻率最低的；此外，自發(fā)肺腫瘤還呈現(xiàn)出多發(fā)性，與頻率的趨勢基本相同，發(fā)生頻率和多發(fā)性共同反映了肺腫瘤發(fā)生的機體易患性；與此同時，許多研究者利用化學(xué)致癌劑誘發(fā)肺腺瘤形成，并展示出所誘發(fā)肺腺瘤的頻率和多發(fā)性與自發(fā)肺腺瘤的情形相似，描述了小鼠品系易患性的差異[5]。1972年列出的244個近交系小鼠品系中，對24個品系的自發(fā)肺腺瘤情況作了特別的描述[6]?；瘜W(xué)誘癌的發(fā)展還得益于流行病學(xué)對病因?qū)W調(diào)查資料的積累。吸煙被確定為導(dǎo)致全球肺癌高發(fā)的主要因素[7]；此外，環(huán)境和生活中的某些化學(xué)物質(zhì)被認(rèn)為可能誘發(fā)肺癌[8-11]，并可能與吸煙產(chǎn)生協(xié)同致癌作用[7-8]。在20世紀(jì)七八十年代，化學(xué)致癌劑誘發(fā)肺腺癌的研究達到了鼎盛時期，文獻中所使用的致癌劑可謂應(yīng)有盡有，是人們認(rèn)識化學(xué)致肺癌形成的一個過程[5,7]。根據(jù)實驗的內(nèi)容和目的，多環(huán)烴類(如苯并芘)、亞硝胺類(如二甲基亞硝胺及丁酮)、砷劑、氡及其子體、氨基甲酸酯、烷化劑(如乙基亞硝脲)逐漸成為應(yīng)用較多的化學(xué)致癌物；苯并芘、二甲基亞硝胺和丁酮是煙草燃燒中產(chǎn)生的成分，而砷劑和氡是錫礦粉塵中的成分，化學(xué)誘癌實驗充分驗證了這些化學(xué)物的致肺癌作用；隨著分析手段的發(fā)展，還闡述了所誘發(fā)的肺腫瘤多由細(xì)支氣管黏膜上皮和(或)肺泡Ⅱ型上皮增生形成，部分肺腫瘤可進展為腺癌，與人類的某些亞型非常相似[5,12]。我國化學(xué)誘發(fā)肺癌的研究起步較晚，所涉及的化學(xué)物也有限。一組來自錫礦粉塵進行的誘癌實驗，主要針對云南錫礦工人中肺癌高發(fā)情況的調(diào)查，確立了肺癌的致病因素主要為錫礦粉塵顆粒本身和其中所含的高劑量砷、氡及其子體，但主要是利用金倉鼠及大鼠完成的[13-15]。另一組為霉菌毒素所誘發(fā)的肺腺癌，利用北方食物中常見的真菌霉素(黃曲霉毒素G1、雜色曲霉素和脫氧雪腐鐮刀菌烯醇)長期低劑量喂養(yǎng)小鼠，可誘發(fā)小鼠肺腺癌[16-19]。此外，一些對煤煙[9-11]、烹調(diào)油煙[10]誘發(fā)肺癌的流行病學(xué)調(diào)查報道顯示，幾十年前的煤煙生活方式(無論在城市還是鄉(xiāng)村)協(xié)同普遍存在的主動和被動吸煙以及肺結(jié)核等肺慢性疾病或許更能反映我國的國情[8]，而新時期的環(huán)境污染可能將影響未來肺癌的發(fā)病情況。 小鼠肺腺癌模型得以發(fā)展的另一個重要原因是肺癌組織學(xué)類型的變化，腺癌的發(fā)病率已逐漸超過鱗狀細(xì)胞癌，成為肺癌四大類型中的主要類型，特別是女性肺癌[20-22]。在美國，肺癌組織學(xué)類型的變化被認(rèn)為反映了控?zé)熡媱澋挠行嵤22]。由于肺腺癌多為周邊型，臨床難以捕捉到早期病變，在人體研究肺腺癌發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律非常困難，小鼠模型無疑成為一個有力的研究工具，幫助研究者更加深入研究和認(rèn)識癌變過程的各個環(huán)節(jié)，利用定位基因型的方法在小鼠進行遺傳易患的分析是其中的一個例子[23-24]。大量流行病學(xué)資料顯示，肺癌患者中80%～90%為吸煙者，而吸煙人群中僅少數(shù)發(fā)生肺癌[25-26]，提示機體易患性對肺癌發(fā)生的巨大影響，這為該項工作的開展奠定了理論基礎(chǔ)；而單核苷酸多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，為定位小鼠肺腫瘤易患基因提供了手段[23-24]。在基因定位研究領(lǐng)域中，應(yīng)用較多的為氨基甲酸酯和乙基亞硝脲誘發(fā)的小鼠肺腫瘤模型，小鼠品系肺腫瘤易患性所表現(xiàn)的自然呈現(xiàn)與化學(xué)誘發(fā)的一致性，使得研究得以進行[5,23-24]。實際操作是以小鼠肺腫瘤的數(shù)量和大小為表型，進行全基因組關(guān)聯(lián)研究，定位基因型；目前已經(jīng)定位了100多個基因位點[23]。如此多基因位點的發(fā)現(xiàn)及其之間存在的相互作用，使人們逐漸認(rèn)識到易患基因有不同的外顯性，大多數(shù)危險指數(shù)較低(1.0～1.5，>5%)，少數(shù)為中度指數(shù)(2～5，<5%)，使得終生患癌的危險性明顯提高，而高度指數(shù)罕見(≥10，<1%)[26]。易患基因與環(huán)境因素的相互作用決定著癌變過程的發(fā)生。全基因組關(guān)聯(lián)研究定位的第1例人肺癌易患基因位點在15q25，包括3個膽堿能尼古丁受體基因(CHRNA3、CHRNA5、CHRNB4)[27]；進一步的研究表明，不同的亞單位與吸煙的量顯著相關(guān)，從而影響肺癌的形成[28]。利用乙基亞硝脲在近交系BALB/c和C57BL/6J小鼠誘發(fā)肺腫瘤，并在BALB/c小鼠建立了肺腺癌模型[29]。在誘癌的不同時期觀察到，不同品系的小鼠既存在肺腫瘤數(shù)量和大小的差異[5]，又具有腫瘤病理表型的不同和肺腫瘤演變?yōu)榘╊l率的不同[29]；由此推測，腫瘤表型不但表現(xiàn)為腫瘤的數(shù)量和體積變化(量的變化)，還表現(xiàn)為腫瘤的惡性演變過程(質(zhì)的變化)；機體易患性不僅以量的變化為標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)該涵蓋質(zhì)的變化；換句話說，品系間的易患差異更為重要的內(nèi)容或許應(yīng)該是腫瘤質(zhì)的變化。有實驗?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn)，一次性腹腔注射乙基亞硝脲，使該致癌物通過胎盤一次性致子代鼠肺腫瘤的形成，所形成的肺腫瘤自然演變，其中部分發(fā)展為肺腺癌，這些特點使研究程序能夠分階段進行，為今后更為細(xì)致地觀察誘癌和癌變過程，比較不同品系小鼠易患差異的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并進行有關(guān)的防治研究奠定了實驗基礎(chǔ)?；瘜W(xué)誘發(fā)小鼠肺腺癌為探索和驗證肺癌的致病因素、癌組織發(fā)生、建立適用于防治研究的肺腺癌模型等方面都做出了極大的貢獻；很多小鼠模型的肺腺癌發(fā)生、發(fā)展規(guī)律與人類有許多相似之處，如何根據(jù)實驗?zāi)康?，利用模型進行有意義的工作，特別是在開發(fā)化學(xué)預(yù)防、早期診斷以降低肺癌的發(fā)病率和病死率方面，大有可為[30]。

1.2肺鱗狀細(xì)胞癌模型及應(yīng)用研究在人類，大量的腫瘤病理觀察顯示，肺鱗狀細(xì)胞癌多為中心型，起源于支氣管∕細(xì)支氣管黏膜上皮，所不同于腺癌的癌變過程是支氣管黏膜柱狀上皮首先發(fā)生鱗狀化生，而鱗狀化生的細(xì)胞是一種適應(yīng)性改變，若在此階段祛除致病因素，病變可以消退；但若致病因素繼續(xù)存在，化生的細(xì)胞經(jīng)過增生、不典型增生、原位鱗狀細(xì)胞癌等階段，逐漸發(fā)展為浸潤性癌[31]。也許是這樣一個癌變過程，使得鱗狀細(xì)胞癌的模型不僅比較少，而且很難制作。迄今為止，國內(nèi)外僅有幾個研究小組利用不同的化學(xué)誘癌劑成功地誘發(fā)小鼠肺鱗狀細(xì)胞癌模型。最早的模型發(fā)表于1977年，日本學(xué)者將苯并芘直接滴注入C57BL/6小鼠主氣管內(nèi)，每周滴注1次，連續(xù)滴注8周，實驗40周時觀察到了肺高、中分化的鱗狀細(xì)胞癌；實驗周期更長，可以觀察到低分化的鱗狀細(xì)胞癌，并伴有血管浸潤[32]。1980年，研究者又在C57BL/6和C3H/He小鼠用高(1.0 mg)、低(0.5 mg)劑量的苯并芘重復(fù)了之前的工作，發(fā)現(xiàn)低劑量的苯并芘誘發(fā)小鼠肺腺癌較鱗狀細(xì)胞癌的比例高得多，而高劑量的苯并芘則得出相反的結(jié)果[33]。不久，美國學(xué)者采用相同的方法，用3-甲基膽蒽在C3H/AnfCum及C57BL/Cum×C3H/AnfCum F1小鼠誘發(fā)的肺癌呈現(xiàn)劑量-時間效應(yīng)關(guān)系，小劑量以腺癌為主，大劑量以鱗狀細(xì)胞癌為主；40周死亡的小鼠以鱗狀細(xì)胞癌為主，而50周后死亡的以腺癌為主[34]。這種誘發(fā)肺鱗狀細(xì)胞癌的方法技術(shù)難度大、小鼠病死率高、重復(fù)性差、周期長，雖然我國學(xué)者也采用相似的方法，在氣管內(nèi)分別滴注苯并芘和3-甲基膽蒽成功誘發(fā)肺鱗狀細(xì)胞癌，但均使用的是大鼠[35-36]，可見，以上述方法構(gòu)建小鼠肺鱗狀細(xì)胞癌模型進行應(yīng)用研究非常困難。還有研究者用亞硝基烷化脲類誘癌劑涂抹NIH Swiss小鼠皮膚，觀察到在致皮膚惡性腫瘤的同時也誘發(fā)了肺鱗狀細(xì)胞癌和腺癌[37]；Wang等[38]在此研究基礎(chǔ)上，在8個品系(包括129/svJ、AKR/J、BALB/cJ、C57BL/6J、FVB/J、SWR/J、A/J和NIH Swiss)的小鼠皮膚涂抹小劑量NTCU(N-nitroso-tris-chloroethylurea，亞硝基烷化脲類中的一種)，每周2次，7～9個月后觀察小鼠肺癌形成情況，發(fā)現(xiàn)不同品系的小鼠易患性不同，以NIH Swiss小鼠最為敏感，AKR/J、129/svJ、C57BL/6J較為抵抗；皮膚涂抹致癌劑雖較氣管滴注容易操作，但小鼠不太耐受大劑量NTCU，病死率較高，而小劑量又不足以誘發(fā)鱗狀細(xì)胞癌或需要較長的時間誘發(fā)，使應(yīng)用研究受到一定的限制。盡管如此，建模課題組還是在化學(xué)干預(yù)誘癌過程方面進行了嘗試[39-40]；還有學(xué)者探索用小動物正電子發(fā)射斷層掃描對干預(yù)過程進行監(jiān)測[41]。目前，研究者們還在努力完善模型，使其更適用于應(yīng)用研究[42]。

2在轉(zhuǎn)基因小鼠實施化學(xué)誘癌研究

轉(zhuǎn)基因小鼠模型可以產(chǎn)生自發(fā)肺腫瘤，其中以腺瘤為主[43]，只有少數(shù)的轉(zhuǎn)基因可誘導(dǎo)鱗狀細(xì)胞癌[44-45]或小細(xì)胞癌[46]的形成。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型的基礎(chǔ)上實施化學(xué)誘癌，是一個操作空間較大的研究方法，能夠研究興趣基因?qū)瘜W(xué)誘癌的影響[47]或探討化學(xué)誘癌的機制[48]等，是化學(xué)誘癌研究又一個新的領(lǐng)域，但這方面的研究報道不多。

3結(jié)語

加強對肺癌的防治以減少其發(fā)生率和病死率是一個系統(tǒng)工程。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里，需要預(yù)防醫(yī)學(xué)、癌基因?qū)W、影像學(xué)、病理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的共同努力，才有可能取得更大和更快的突破。小鼠肺癌模型結(jié)合新的研究內(nèi)容(如表觀遺傳學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等)以及新的手段(如基因芯片、激光切割、質(zhì)譜分析、小線圈核磁共振及小型正電子發(fā)射計算機斷層掃描等)給研究者開辟了更加廣闊的研究領(lǐng)域。如果研究者們能夠根據(jù)實驗內(nèi)容和目的很好地設(shè)計課題，完成實驗內(nèi)容，并充分闡述實驗的結(jié)果、所解決的問題和達到的目的，研究成果就一定能夠逐步轉(zhuǎn)化為預(yù)防醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的實踐，為改變肺癌高發(fā)生率和高病死率的現(xiàn)狀做出應(yīng)有的貢獻。

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Mouse Models of Lung Cancer Induced by Chemical Carcinogens and the Application Studies

HOUMin1a,DAILi-jun2,HUANGJian-qing1b.

(1a.DepartmentofPathology,1b.DepartmentofOncology,AffiliatedTumorHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510095,China; 2.AnimalCenter,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510182,China)

Abstract:Lung cancer has become one of the leading cancers in terms of incidences and mortalities.Mouse models of lung cancer closely resemble those of human′s.Moreover,they are characterized by a nature of suitable for in vivo study,high pertinence and manipulability,reliable results and easier to make translational research in medicine.Therefore,facing the severe situation of lung cancer incidence and mortality rate,it is significant to make use of mouse models in enhancing studies on lung cancer in basic and clinical researches and looking for preventive and therapeutic methods.Here is to make a review of the progress in the construction of mouse models of lung cancer induced by carcinogenic chemicals,in combination with our working experiences,we stress on their practical applications as well,which is expected to lead to more successful research in various fields.

Key words:Lung cancer; Mouse models; Chemical carcinogen

收稿日期：2014-03-27修回日期：2014-08-20編輯：鄭雪

基金項目：廣東省科技廳(2012B031800270)；廣州醫(yī)科大學(xué)博士啟動基金(2012C13)；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重大專項基金(2010-yz-02)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.016

中圖分類號：R73-3； R734

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0615-04