ADAMTS-13的功能調(diào)節(jié)及其與心血管疾病的研究進展

王玲玲(綜述)，羅伶俐(審校)

(1.桂林市婦女兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 桂林 541001； 2.肇慶市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 肇慶 526000)

ADAMTS-13的功能調(diào)節(jié)及其與心血管疾病的研究進展

王玲玲1※(綜述)，羅伶俐2(審校)

(1.桂林市婦女兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 桂林 541001； 2.肇慶市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 肇慶 526000)

摘要：Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(ADAMTS)13于2001年首次發(fā)現(xiàn)并克隆，屬于含Ⅰ型血小板反應(yīng)蛋白的解聚素和金屬蛋白酶家族成員，為人血管性血友病因子裂解蛋白酶。ADAMTS-13主要由血管內(nèi)皮細胞、肝星狀細胞及骨骼肌細胞等細胞合成和分泌，其水平異常是多種疾病的風(fēng)險因素，如血栓性血小板減少性紫癜、先兆子癇及惡性瘧疾。近年來發(fā)現(xiàn)，ADAMTS-13功能異常與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，該文就ADAMTS-13與心血管疾病的研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞:血管性血友病因子裂解蛋白酶；血管性血友病因子；裂解蛋白酶；心血管疾病

disease

Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(A disintegrin-like and metalloprotease withthrombospondin type 1 motif，ADAMTS)13，屬于含Ⅰ型血小板反應(yīng)蛋白的解聚素和金屬蛋白酶家族成員，為人血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)裂解蛋白酶[1]。ADAMTS-13于2001年首次發(fā)現(xiàn)并克隆，為存在血漿中的一種重要金屬蛋白酶[2]，在多種疾病中發(fā)現(xiàn)其水平異常，如血栓性血小板減少性紫癜及惡性瘧疾，此外目前認為ADAMTS-13與炎癥反應(yīng)有關(guān)[3-4]。隨著研究的深入，ADAMTS-13與心血管疾病的關(guān)系引起普遍關(guān)注，其參與多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，針對ADAMTS-13的干預(yù)措施將成為心血管疾病臨床治療和研究的新思路和新靶點。現(xiàn)對ADAMTS-13的功能調(diào)節(jié)及其與心血管疾病的研究進展綜述如下。

1ADAMTS的結(jié)構(gòu)與功能

ADAMTS-13含有ADAMTS家族較為保守的結(jié)構(gòu)，主要包括信號肽、短前肽、金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域、整合素樣結(jié)構(gòu)域、Ⅰ型血小板活化域(thrombospondin-1，TSP1)、富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域及1個間隔區(qū)，而在較遠端的C末端包含7個額外的TSP1重復(fù)區(qū)域和2個補體結(jié)合區(qū)(complement Uegf Bmp 1，CUB)。近年來，對ADAMTS-13各結(jié)構(gòu)域在其生物合成、分泌和蛋白水解活性中的作用進行了深入研究。

ADAMTS-13前肽一般約含41個氨基酸殘基，短于ADAMTS家族其他成員典型的200個氨基酸殘基長度[5-6]。與ADAMTS-13前肽不同，ADAMTS家族其他成員的前肽發(fā)揮分子伴侶的作用來協(xié)助蛋白質(zhì)折疊或維持蛋白酶活性，然而在ADAMTS-13分泌和激活中前肽為非必要結(jié)構(gòu)，如在細胞中轉(zhuǎn)染不含前肽結(jié)構(gòu)的重組ADAMTS-13腺病毒，不影響ADAMTS-13正常分泌，同時對其底物vWF有相同切割作用[7]。

ADAMTS-13金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域擁有金屬蛋白酶reprolysin或adamalysin家族的特征，包含3個組氨酸殘基的序列(HEXXHXXGXXHD)，可負責(zé)協(xié)助ADAMTS-13與Zn2+的結(jié)合[2]。同時，鑒于ADAMTS-4和ADAMTS-5的金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域含有3個關(guān)鍵的Ca2+結(jié)合位點，故推斷ADAMTS-13也具有以上Ca2+結(jié)合位點[8]：第1個假設(shè)的Ca2+結(jié)合位點包含第83位谷氨酸殘基、173位天冬氨酸殘基、281位半胱氨酸殘基及284位天冬氨酸殘基，以上4個氨基酸位點在ADAMTS-13及其他金屬蛋白酶中高度保守，參與了低親和性Ca2+結(jié)合；第2個假設(shè)的區(qū)域包含第164位谷氨酸殘基、166位天冬氨酸及以下3種殘基(Asn162、Asp165和Asp168)中的至少1個殘基，此區(qū)域的氨基酸突變不影響ADAMTS-13的Ca2+結(jié)合能力；第3個假設(shè)的區(qū)域包含第187位天冬氨酸、212位谷氨酸及182位冬氨酸或184位谷氨酸，此區(qū)域的突變將嚴(yán)重降低ADAMTS-13的Ca2+結(jié)合能力，提示此區(qū)域在維持高親和力Ca2+結(jié)合和蛋白水解活性中有重要意義[8]。外部相互作用在支配多種凝血因子的酶活性和底物特異性上發(fā)揮重要作用。單獨的ADAMTS-13金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域無法完成對底物vWF的裂解作用，只有越來越多的非催化結(jié)構(gòu)域依次與該結(jié)構(gòu)域相連時，ADAMTS-13裂解vWF的作用才能增強[9]。研究發(fā)現(xiàn)，金屬蛋白酶和整合素樣結(jié)構(gòu)域幾乎為一個不可分割的功能單元，后者可增強前者的切割效率和特異性[10]。同樣，缺乏整合素樣結(jié)構(gòu)域或在此區(qū)域內(nèi)定點突變可極大降低對多肽底物和VWF的裂解作用，提示整合素樣結(jié)構(gòu)域在底物識別上起重要作用[11]。

研究亦指出，富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域及間隔區(qū)在維持ADAMTS-13底物識別上起重要作用[12]。缺少富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域和(或)間隔區(qū)的ADAMTS-13突變體對肽類底物的活性較低，而對大分子多聚體或可溶性vWF幾乎無活性[13]。當(dāng)富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域和(或)間隔區(qū)與金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域相連時，ADAMTS-13對肽底物的裂解能力增強[14]。然而，將TSP1和CUB結(jié)構(gòu)域與金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域相連時不會增強ADAMTS-13的裂解活性[15]。

ADAMTS-13蛋白酶含有多個TSP1重復(fù)區(qū)域，該區(qū)在細胞定位及底物識別上起重要作用，所有ADAMTS-13的TSP1區(qū)域均包含WXXW序列[16]。第5～8個TSP1序列負責(zé)與天然vWF結(jié)合，此外，ADAMTS-13蛋白酶C端的TSP1重復(fù)區(qū)域可與內(nèi)皮細胞表面受體CD36相互作用，繼而增強流動狀態(tài)下ADAMTS-13對大分子多聚體vWF的蛋白水解作用[17]。但研究發(fā)現(xiàn)缺乏C端第2～8個TSP1重復(fù)及CUB區(qū)域不影響ADAMTS-13對與細胞結(jié)合的大分子多聚體vWF及可溶性vWF的裂解作用，其效果與全長ADAMTS-13相當(dāng)[18]。此外，研究發(fā)現(xiàn)ADAMTS-13的TSP1重復(fù)區(qū)域含有游離硫醇，游離硫醇可在切應(yīng)力狀態(tài)下與大分子多聚體vWF及可溶性vWF表面的硫醇作用[19]，該相互作用可防止流動狀態(tài)下兩并列的vWF多聚體間的二硫鍵交換和形成，繼而減弱vWF介導(dǎo)的血小板黏附和聚集[20]。

CUB結(jié)構(gòu)域為ADAMTS-13所特有[6]，在ADAMTS-13其他家族成員中均未發(fā)現(xiàn)，但目前對CUB結(jié)構(gòu)域的功能還未完全了解。研究發(fā)現(xiàn)，CUB-1或CUB-1～2缺失可部分阻斷流動狀態(tài)下ADAMTS-13對內(nèi)皮細胞結(jié)合的大分子多聚體vWF的蛋白水解作用，提示ADAMTS-13的CUB結(jié)構(gòu)域可能與內(nèi)皮細胞表面的大分子多聚體vWF作用有關(guān)[21]。

2ADAMTS功能的調(diào)節(jié)情況

凝固酶的輔助因子依賴性調(diào)控途徑已被充分認識，可呈數(shù)量級來增加酶促反應(yīng)速度[22]。與其他凝血因子來源于無活性的酶原不同，ADAMTS-13自分泌依賴即具有持續(xù)的蛋白酶活性[23]，截止目前仍未找到該酶的抑制劑。血漿α2巨球蛋白可抑制多種基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，如ADAMTS-4、-5、-7及-12[24]，但對ADAMTS-13的作用無影響[11]。目前常用的ADAMTS功能調(diào)節(jié)方式為底物水平上的調(diào)節(jié)。

2.1流體剪切力流體剪切力在調(diào)節(jié)ADAMTS-13對可溶性vWF的蛋白裂解作用中起重要作用[25]。無論在流動狀態(tài)與否，內(nèi)皮細胞表面錨定的大分子多聚體vWF均可被ADAMTS-13快速裂解，提示細胞結(jié)合狀態(tài)下的vWF處于“開放”狀態(tài)。當(dāng)vWF釋放至溶液中，大分子多聚體vWF處于“關(guān)閉”狀態(tài)，此時在無剪切應(yīng)力或變性劑下，對ADAMTS-13的蛋白裂解作用處于抵抗?fàn)顟B(tài)。當(dāng)暴露至高流體切應(yīng)力狀態(tài)下(20～100 dynes/cm)，ADAMTS-13可恢復(fù)其對可溶性大分子多聚體vWF的裂解作用[26]，而此種應(yīng)力狀態(tài)存在狹窄或分支的血管、大動脈、小動脈及微循環(huán)。增加的ADAMTS-13對vWF的蛋白水解作用及減少的血漿vWF活性抗原比與主動脈瓣狹窄程度相關(guān)[27]。外科手段可使血漿vWF多聚體分布恢復(fù)正常。

在體內(nèi)通過機械手段模擬動脈剪切力的研究指出，隨著剪切力的增加，ADAMTS-13對可溶性vWF的蛋白裂解作用增強，主要表現(xiàn)為vWF的三體結(jié)構(gòu)域(A1、A2、A3)或A2結(jié)構(gòu)域被裂解，同時此過程還受ADAMTS-13水平及作用時間影響[28]。

2.2凝血因子Ⅷ除流體剪切力外，與ADAMTS-13有較高親和力的凝血因子Ⅷ[28]，可能會改變vWF的三體結(jié)構(gòu)域(A1、A2、A3)間的相互作用，或調(diào)節(jié)ADAMTS-13對vWF A2結(jié)構(gòu)域的裂解作用。預(yù)先將血漿來源或重組的大分子多聚體vWF與不同水平的重組凝血因子Ⅷ共孵育后，在持續(xù)渦旋下，大分子多聚體vWF經(jīng)ADAMTS-13的裂解產(chǎn)物隨凝血因子Ⅷ的水平增加而升高[29]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，僅在流動狀態(tài)下凝血因子Ⅷ才表現(xiàn)出對該作用的增強效果，而在靜止或變性狀態(tài)下未見[29]，提示凝血因子Ⅷ與vWF的結(jié)合可促進剪切條件下其A2結(jié)構(gòu)域的展開過程，繼而促進ADAMTS-13對vWF的裂解過程。

2.3血小板膜糖蛋白(glyeoprotein，Gp)1baGP 1 ba與vWF有較強的親和力[30]。研究指出，在靜止或流體剪切狀態(tài)下，向多聚體vWF中加入甲醛固定、冷凍干燥或新鮮血小板和可溶性GP1ba可增強ADAMTS-13的蛋白裂解能力[31]。瑞斯托霉素是一種抗生素，可結(jié)合在vWF的A1區(qū)域，接近GP1ba的結(jié)合位點，同樣也可增加ADAMTS-13對vWF的裂解能力[32]，表明GP1ba與vWF A1區(qū)域的相互作用可影響其A2區(qū)域構(gòu)象，使其暴露至ADAMTS-13中。

3ADAMTS-13與心血管疾病的關(guān)系

ADAMTS-13水平異常是多種疾病的風(fēng)險因素，如血栓性血小板減少性紫癜、先兆子癇及惡性瘧疾。近年來發(fā)現(xiàn)，ADAMTS-13功能異常與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如心肌梗死、動脈粥樣硬化病變、心肌缺血/再灌注損傷、冠心病及冠狀動脈支架置入術(shù)后冠狀動脈血流情況等。

3.1心肌梗死ADAMTS-13與vWF為血管損傷后血小板黏附的決定因子。ADAMTS-13水平異?？稍黾有募」Ｋ腊l(fā)生風(fēng)險。Andersson等[32]檢測了205例心肌梗死患者的ADAMTS-13水平，發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者的ADAMTS-13水平降低，而vWF水平升高，且可呈劑量依賴的方式增加心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險，如均合并高水平vWF和低水平ADAMTS-13時，心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險增加了約11.3倍(95%CI3.6～35.2)，同時此研究亦發(fā)現(xiàn)女性服用避孕藥物可影響其ADAMTS-13對心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險，表明血漿高VWF水平和低ADAMTS13水平可增加心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險。Matsukawa等[33]研究了血漿vWF和ADAMTS-13水平變化與急性心肌梗死預(yù)后的相關(guān)性，其檢測了92例急性心肌梗死患者(疾病組)及40例對照(對照組)的血漿vWF和ADAMTS-13水平，研究發(fā)現(xiàn)疾病組入院時的血漿vWF水平高于對照組，入院3 d后達到峰值，并可持續(xù)14 d，與血漿vWF相反，入院時疾病組的ADAMTS-13水平降低，入院3 d后水平最低，且14 d內(nèi)一直保持較低水平，在整個檢測過程中，疾病組血漿vWF與ADAMTS-13水平之比高于對照組，在為期1年的隨訪中，Cox多因素回歸分析顯示早期升高的vWF和vWF/ADAMTS-13水平及早期降低的ADAMTS-13水平是心肌梗死再次發(fā)生血栓事件的預(yù)測因子，生存分析亦發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)降低ADAMTS-13水平及升高vWF/ADAMTS-13水平的心肌梗死患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險高于未出現(xiàn)兩者異常者，提示早期血漿vWF和ADAMTS-13水平變化監(jiān)測對預(yù)測及預(yù)防血栓發(fā)生有重要意義。

此外，外周血ADAMTS-13與vWF水平失衡可能是急性ST段抬高型心肌梗死術(shù)后冠狀動脈血流緩慢的原因之一。周青等[34]根據(jù)ST段抬高型心肌梗死冠狀動脈支架置入術(shù)后冠狀動脈心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流情況，將患者分為TIMI≤2級組和TIMI3級組，發(fā)現(xiàn)盡管入院即刻和介入術(shù)開始兩組的ADAMTS-13水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但TIMI≤2級組術(shù)后1周的ADAMTS-13水平高于TIMI3級組，且在入院即可和介入術(shù)開始時，TIMI≤2級的vWF/ADAMTS-13比值均高于TIMI3級組，多因素分析發(fā)現(xiàn)入院即刻的vWF/ADAMTS-13比值為影響ST段抬高型心肌梗死介入術(shù)后冠狀動脈血流的因素。

3.2動脈粥樣硬化病變ADAMTS-13在早期動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Jin等[35]在Adamts13基因敲除(Adamts13-/-)小鼠模型上研究ADAMTS-13在早期動脈粥樣硬化形成中的作用，發(fā)現(xiàn)與正常小鼠相比，Adamts13-/-小鼠的主動脈連接面和在主動脈根部動脈粥樣硬化病變較為嚴(yán)重，分別增加了約5.5倍和6.1倍，同時血漿高分子質(zhì)量vWF與低分子質(zhì)量vWF的比值增加了3倍，且白細胞滾動速度被顯著降低，同時觀察到Adamts13-/-小鼠的白細胞滾動數(shù)量增加及巨噬細胞浸潤至動脈粥樣硬化病變，表明ADAMTS-13在調(diào)節(jié)早期動脈粥樣硬化發(fā)展中關(guān)鍵作用。ADAMTS-13通過將超大分子質(zhì)量vWF切割成較小、活性較弱的多聚體，在預(yù)防微血管自發(fā)血栓形成中起重要作用。Gandhi等[36]在Adamts-13敲基因小鼠模型上研究降低ADAMTS-13可通過降低炎癥反應(yīng)來減少早期動脈粥樣硬斑塊形成，發(fā)現(xiàn)與正常小鼠相比，Adamts13-/-小鼠靜脈竇部位存在大量的白細胞黏附及快速的動脈粥樣硬斑塊形成，而在4周齡時，Adamts13-/-小鼠動脈和頸動脈竇有顯著的動脈粥樣硬化，同樣在已形成的斑塊中有2倍數(shù)目的巨噬細胞招募，提示抗血栓酶ADAMTS-13可通過少過度的血管炎癥和斑塊形成來預(yù)防早期動脈粥樣硬化。

3.3心肌缺血/再灌注損傷心肌缺血/再灌注損傷是冠心病預(yù)后較差的主要原因之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，ADAMTS-13對心肌缺血/再灌注損傷有較好的保護作用。De Meyer等[37]在Adamts13基因敲除小鼠模型上研究ADAMTS-13對心肌缺血/再灌注損傷的潛在保護作用發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，Adamts13-/-小鼠的心肌梗死面積較大，而給予人rhADAMTS-13治療可降低梗死面積，同時發(fā)現(xiàn)rhADAMTS-13可降低肌鈣蛋白I的釋放和心肌凋亡水平，將缺血心肌部分的嗜中性粒細胞浸潤程度降低了90%，提示ADAMTS-13對心肌損傷有改善作用，同時提示rhADAMTS-13可作為心肌缺血/再灌注的可行保護措施。

3.4心房顫動心房顫動(房顫)存在血栓前狀態(tài)，即血液高凝狀態(tài)，在多種因素共同參與下發(fā)生，其中內(nèi)皮細胞損害為主要因素之一。vWF水平可作為房顫時左心耳發(fā)生血栓的獨立因素，可影響房顫預(yù)后。近年來，發(fā)現(xiàn)vWF裂解酶ADAMTS-13水平與房顫栓塞有關(guān)，如劉明等[38]檢測27例持續(xù)性房顫、20例陣發(fā)性房顫患者和25例正常對照的血漿ADAMTS-13水平，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫患者的ADAMTS-13水平低于對照組，且持續(xù)性房顫患者的ADAMTS-13水平亦低于陣發(fā)性房顫，其推測ADAMTS-13水平變化與房顫有關(guān)，但未進一步分析ADAMTS-13水平降低是否為發(fā)生房顫的危險因素。

4小結(jié)

目前，對ADAMTS-13的功能及結(jié)構(gòu)已有更深入的了解，取得了一定進步，尤其在功能與結(jié)構(gòu)的關(guān)系及輔助因子依賴性調(diào)控方面。近年來發(fā)現(xiàn)ADAMTS-13與心血管疾病的關(guān)系密切，為了解心血管疾病的病因提供了參考，同時為診斷和治療手段的開發(fā)提供了依據(jù)。鑒于ADAMTS-13在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其可能為心血管疾病的防治提供新思路，但能否將ADAMTS-13作為心血管疾病的獨立危險因素，還需要更多臨床研究數(shù)據(jù)的支持。

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Progress of the Functional Regulation of ADAMTS13 and Its Relationship with Cardiovascular Disease

WANGLing-ling1,LUOLing-li2.

(1.DepartmentofCardiovasology,GuilinWomen′sandChildren′sHospital,Guilin541001,China； 2.DepartmentofCardiovasology,ZhaoqingFirstPeople′sHospital,Zhaoqing526000,China)

Abstract:ADAMTS13(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif,member 13),firstly identified and cloned in 2001,is a member of the ADAMTS family.It also acts as a plasma reprolysin-like metalloprotease,which cleaves von Willebrand factor.ADAMTS-13 is mainly synthesized and secreted by endothelial cells,hepatic stellate cells and skeletal muscle cells.Abnormal level of ADAMTS-13 is a risk factor for a variety of diseases,such as thrombotic thrombocytopenic purpura,preeclampsia and malignant malaria.In recent years,it′s found that ADAMTS-13 dysfunction is closely related to the development of cardiovascular disease,therefore here makes a review of the progress of ADAMTS13 in cardiovascular disease.

Key words:von Willebrand factor-cleaving protease; von Willebrand factor; Protease; Cardiovascular

收稿日期：2014-08-18修回日期：2014-11-27編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.010

中圖分類號：R54

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0600-04