慢性心力衰竭的中樞發(fā)病機制

秘紅英，郎艷松，常麗萍(綜述)，賈振華(審校)

(　1.河北醫(yī)科大學(xué),石家莊 050017； 2.河北以嶺醫(yī)藥研究院 國家中醫(yī)藥管理局重點研究室,石家莊 050035；

3.河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)藥研究院,石家莊 050035； 4.河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院 國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)

病學(xué)重點學(xué)科,石家莊 050035)

慢性心力衰竭的中樞發(fā)病機制

秘紅英1,2△，郎艷松1,2△，常麗萍1,2(綜述)，賈振華1,3,4※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué),石家莊 050017； 2.河北以嶺醫(yī)藥研究院 國家中醫(yī)藥管理局重點研究室,石家莊 050035；

3.河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)藥研究院,石家莊 050035； 4.河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院 國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)

病學(xué)重點學(xué)科,石家莊 050035)

摘要：慢性充血性心力衰竭(CHF)發(fā)生時交感神經(jīng)過度激活與中樞神經(jīng)體液因素改變之間具有內(nèi)在的聯(lián)系，而下丘腦室旁核(PVN)是神經(jīng)內(nèi)分泌及自主功能活動重要的整合中樞，更是重要的心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)中樞。研究表明，心力衰竭(心衰)時中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活對CHF的發(fā)展起到了重要作用。該文將對慢性心衰時中樞所發(fā)揮的作用以及PVN內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元激活相關(guān)機制的研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；下丘腦室旁核；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元

慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是指在有適量靜脈血回流的情況下，由于心臟收縮和(或)舒張功能出現(xiàn)障礙，引起心肌收縮能力減弱，使心臟血液的輸出量減少，不足以維持組織器官代謝需要而出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌激活和外周血流分布異常，是臨床上常見的危重病癥。近年來，大量實驗證實，在心力衰竭(心衰)的發(fā)生、發(fā)展過程中交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強發(fā)揮了重要作用，交感神經(jīng)長時間過度興奮將對心臟產(chǎn)生不利影響，也是慢性心衰患者心衰加重和惡化的重要原因[1]。盡管經(jīng)過長期探索，CHF過程中交感神經(jīng)過度激活機制最終仍未闡明。下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)作為重要的心血管中樞和交感神經(jīng)活動整合區(qū)，在整合調(diào)節(jié)交感活動和多種神經(jīng)體液信號中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，也是目前研究心衰中樞內(nèi)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的改變影響交感神經(jīng)輸出的熱點[2]?，F(xiàn)就CHF的中樞發(fā)病機制予以綜述。

1心衰時PVN內(nèi)的去甲腎上腺素引起外周交感活動的增強與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元激活的關(guān)系

PVN位于第三腦室下丘腦的上端兩側(cè)，包括延髓頭端腹外側(cè)區(qū)、孤束核和腦橋的藍斑核等[3]。PVN內(nèi)側(cè)的小細胞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)神經(jīng)元投射至正中隆起，發(fā)揮下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)功能。研究表明，心衰時中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活對CHF的持續(xù)發(fā)展發(fā)揮著重要作用[4]。PVN的小細胞神經(jīng)元分泌多種激素，其中CRH較為重要；基礎(chǔ)和應(yīng)激狀態(tài)下，PVN分泌的CRH進入垂體門脈系統(tǒng)，作用于垂體前葉細胞上的CRH Ⅰ型受體，誘導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放入血，發(fā)揮重要的神經(jīng)內(nèi)分泌功能；去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維釋放的遞質(zhì)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)在外周血的含量可作為反映交感神經(jīng)興奮狀態(tài)的指標，心衰時NE在外周血和中樞系統(tǒng)的表達均升高[5]。解剖學(xué)證實，大量的NE能神經(jīng)元存在于PVN的孤束核(A1、A2區(qū))和腦橋的藍斑核(A6區(qū))，并經(jīng)軸突上行進入腹側(cè)，終止于PVN內(nèi)的CRH能神經(jīng)元。心衰時，由于活動增強的腦干上行神經(jīng)元末梢過多地釋放NE，其在PVN內(nèi)的水平也顯著增加，大量的NE作用于PVN內(nèi)的α1腎上腺素受體，刺激下丘腦釋放更多的CRH，致促腎上腺皮質(zhì)激素能系統(tǒng)的活性升高，同時增強外周交感神經(jīng)活動[6]。由此推測，心衰時下丘腦CRH神經(jīng)元的過度激活與下丘腦NE釋放過多引發(fā)的外周交感神經(jīng)活動增強相關(guān)。

2炎性細胞因子和氧化應(yīng)激在心衰發(fā)病過程中的作用

近年來，研究證實炎性細胞因子(proinflammatory cytokines，PIC)在CHF發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，主要表現(xiàn)為PIC的增加和抗PIC的不足，使CHF已經(jīng)存在的血流動力學(xué)紊亂加劇，并促使心肌重構(gòu)[7],從而參與CHF的全過程[8]。心衰時，PIC如腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)不但在循環(huán)系統(tǒng)和心肌組織中表達增加，而且在PVN區(qū)域的水平也會增加；可見，腫瘤壞死因子α和IL-1β是中樞內(nèi)促進交感神經(jīng)活動的兩種重要物質(zhì)；進一步實驗證明，采用己酮可可堿抑制PVN中腫瘤壞死因子α的表達，能夠下調(diào)PVN中血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ1型受體的表達[9]；說明炎性細胞的表達能夠影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)成分的表達，進而影響交感神經(jīng)的興奮和心衰的發(fā)生、發(fā)展[10]。研究表明，CHF時IL-6與特異性IL-6受體結(jié)合，發(fā)揮負性肌力作用，這種負性肌力作用是通過一氧化氮來介導(dǎo)的；一氧化氮是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的氣性神經(jīng)遞質(zhì)，在一氧化氮合酶的作用下產(chǎn)生；一氧化氮合酶有3種異構(gòu)體，即內(nèi)皮型、神經(jīng)元型和誘導(dǎo)型，主要存在于PVN、孤束核和延髓尾部，且一氧化氮合酶激活后可產(chǎn)生大量的一氧化氮；正常情況下，一氧化氮具有降低血管張力、減少血小板黏附、抗血管壁細胞增殖的作用，但過量釋放會造成心肌細胞的凋亡，損害心肌[11]。同時，研究表明，一氧化氮可調(diào)節(jié)多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，特別是γ氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)和谷氨酸，心衰時發(fā)揮其交感神經(jīng)調(diào)節(jié)作用[12]。潘燕霞和王瑋[13]發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ可激活血管平滑肌細胞內(nèi)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，其介導(dǎo)的中樞氧化還原機制與CHF有緊密的聯(lián)系。有實驗證實，注射煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制劑到患CHF大鼠PVN中，發(fā)現(xiàn)大鼠的中樞活性氧類的水平降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱，交感神經(jīng)興奮性降低，而心衰癥狀則明顯改善[14]。心衰時，PVN內(nèi)的PIC可激活PVN內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，使中樞氧化應(yīng)激水平提高[15]。同時，PVN內(nèi)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶催化生成活性氧類，進一步影響CHF的發(fā)展[16]。

3PVN內(nèi)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)對心衰的影響

PVN中含有大量的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，不同神經(jīng)遞質(zhì)的作用經(jīng)PVN整合后共同影響其神經(jīng)元的活動，進一步調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動；谷氨酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)非常重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體也在PVN中表達；PVN中谷氨酸主要通過興奮谷氨酸受體參與心血管的調(diào)節(jié)，并明顯影響交感神經(jīng)興奮性；心衰時PVN內(nèi)的谷氨酸受體興奮性增加，其介導(dǎo)的交感神經(jīng)放電活動增加[17]。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA在PVN通過激活GABA受體產(chǎn)生減慢心率和降低血壓的作用；心衰時PVN內(nèi)的谷氨酸受體水平增高、GABA的水平下降，GABA水平下降后，對PVN的內(nèi)源性抑制作用衰減，PVN內(nèi)的谷氨酸神經(jīng)元失去抑制呈過度興奮狀態(tài)[18]。實驗證明，向心衰大鼠PVN內(nèi)注入谷氨酸受體拮抗劑，可出現(xiàn)腎交感神經(jīng)興奮性下降，血壓下降，心率減慢[19]。

4心衰時PVN內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對心血管交感神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是中樞內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，其成分廣泛分布在PVN、延髓等重要的心血管調(diào)節(jié)中樞。PVN內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是調(diào)節(jié)心血管交感神經(jīng)活動的重要體液因素[7]。心衰時，PVN區(qū)域的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性和血管緊張素Ⅱ1型受體表達增加，促進心衰的發(fā)生、發(fā)展；文獻報道，經(jīng)側(cè)腦室給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可抑制心衰時交感神經(jīng)放電[20]。若側(cè)腦室持續(xù)給予血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，不僅使PVN內(nèi)血管緊張素Ⅱ1型受體表達下降，而且水鈉潴留及心室重構(gòu)明顯改善，交感神經(jīng)活動減弱；同時，血管緊張素Ⅱ還能誘導(dǎo)超氧化物的形成，這些活性氧類在PVN內(nèi)水平增高，一氧化氮與活性氧類物質(zhì)作用后可降低一氧化氮的水平，而缺少了一氧化氮的GABA能神經(jīng)元的活性下降，GABA對外周交感神經(jīng)的抑制作用也降低，最終導(dǎo)致交感神經(jīng)活動的增加[21]。實驗證實，血管緊張素Ⅱ促進中樞內(nèi)上行的NE神經(jīng)纖維釋放NE，激活PVN內(nèi)的CRH神經(jīng)元，進而引起交感神經(jīng)興奮性增強[13]。

5小結(jié)

在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中，中樞機制發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，包括CRH神經(jīng)元的激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用。PVN中大量的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸和GABA)也參與了心衰的調(diào)節(jié)過程；而PIC自身也可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的活動，并可通過腎上腺素E2激活下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)揮作用[22]。PVN內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是調(diào)節(jié)心血管交感神經(jīng)活動的重要體液因素，且與PIC和氧化應(yīng)激相互作用，共同參與心衰時中樞調(diào)節(jié)活動[17]。PVN作為重要的心血管中樞和交感神經(jīng)活動整合區(qū)，在整合調(diào)節(jié)交感活動和多種神經(jīng)體液信號中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活對CHF的發(fā)展起到了重要作用。

參考文獻

[1]賀立敏.心力衰竭的藥物治療新進展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2012,18(26):16-17.

[2]Felder RB,Yu Y,Zhang ZH,etal.Pharmacological treatment for heart failure:a view from the brain[J].Clin Pharmacol Ther，2009，86(2):216-220.

[3]潘麗華,秦曉同,朱健華.心衰大鼠室旁核微量注射AT1和AT2受體阻滯劑對腎交感神經(jīng)活性的影響[J].中國病理生理雜志,2011,27(8):1635-1638.

[4]李愛麗,孟曉萍,楊文,等.大鼠局部腦缺血再灌注下丘腦CRH和BDNF的表達[J].中國老年學(xué)雜志,2005,25(9)：1073-1075.

[5]譚浩,許民輝,周繼紅.CRH在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用[J].國外醫(yī)學(xué)：生理、病理科學(xué)與臨床分冊,2002,22(6):615-617.

[6]Dunn AJ,Swiergiel AH,Palamarchouk V.Brain circuits involved in corticotropin-releasing factor-norepinephrine interactions during stress[J].Ann N Y Acad Sci，2004，1018:25-34.

[7]Kang YM,He RL,Yang LM,etal.Brain tumour necrosis factor-alpha modulates neurotransmitters in hypothalamic paraventricular nucleus in heart failure[J].Cardiovasc Res,2009,83(4):737-

746.

[8]何文俊,張濤,蔣學(xué)俊.炎癥因子與慢性心力衰竭[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2011，5(2)：457-460.

[9]許艷艷,李雪瑾,趙秀芳.下丘腦室旁核腎素-血管緊張素系統(tǒng)對心衰時炎性細胞因子及交感神經(jīng)的影響[J].中國心血管病研究雜志,2012,10(7):540-542.

[10]Lahirim MK，Kannankeril PJ,Goldberger JJ.Assessment of autonomic function in cardiovascular disease:physiological basis and prognostic implications[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(18)：1725-1733.

[11]羅芳,周憲梁,惠汝太.神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子在心力衰竭中的作用機制及臨床意義[J].中國分子心臟病學(xué)雜志,2007,7(2):108-111.

[12]孫要軍.心力衰竭時大鼠下丘腦室旁核血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅰ型受體與NMDA受體作用對交感神經(jīng)神經(jīng)活動的影響[D].太原:山西醫(yī)科大學(xué),2011.

[13]潘燕霞，王瑋.中樞活性氧升高介導(dǎo)心力衰竭時壓力感受性反射功能衰減[J].中國病理生理雜志，2009，25(5)：833-838.

[14]郭周威,宿宇坤,馬英,等.下丘腦室旁核氧化應(yīng)激反應(yīng)對心力衰竭時腎交感神經(jīng)活動的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2009,7(6):694-695.

[15]Kang YM，Zhang ZH，Xue B，etal．Inhibition of brain proinflammatory cytokine synthesis reduces hypothalamic excitation in rats with ischemia-inducedheart failure[J]．Am J Physiol Heart Circ Physiol,2008，295(1)：227-236．

[16]任曉霞,康玉明.中樞氧化應(yīng)激對心血管疾病的影響[J].心血管病學(xué)進展,2009,6(30):1023-1026.

[17]郭艷琳.下丘腦室旁核CRH神經(jīng)元激活在慢性充血性心力衰竭中的交感興奮作用及機制研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué),2011.

[18]Li YF,Cornish KG,Patel KP.Alteration of NMDA NR1 receptors within the paraventricular nucleus of hypothalamus in rats with heart failure[J].Circ Res,2003,93(10):990-997.

[19]Cui LN,Coderre E，Renaud LP.Glutamate and GABA mediate suprachiasmatic nucleus inputs to spinal-projecting paraventricular neurons[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2001,281(4):1283-1289.

[20]Tan J,Wang H,Leenen FH.Increases in brain and cardiac AT1 receptor ACE densities after myocardial infarct in rats[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2004,286(5):1665-1671.

[21]Gao L，Wang W，Li YL，etal．Superoxide mediates sympathoexcitation in heart failure：roles of angiotensin II and NAD(P)H oxidase[J]．Circ Res，2004，95(9)：937-944．

[22]Kang YM,Ma Y,Elks C,etal.Cross-talk between cytokines and renin-angiotensin in hypothalamic paraventricular nucleus in heart failure:role of nuclear factor-Κappa B[J].Cardiovasc Res，2008，79(4):671-678.

Advances in Studies on the Central Nervous System Pathogenesis of Chronic Heart Failure

MIHong-ying1,2,LANGYan-song1,2,CHANGLi-ping1,2,JIAZhen-hua3,4.

Advances in Studies on the Central Nervous System Pathogenesis of Chronic Heart Failure

(1.HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China；2.YilingMedicalResearchInstituteofHebeiProvince,Shijaizhuang050035，China； 3.KeyLaboratoryofHebeiProvinceAdministrationofTraditionalChineseMedicine,Shijaizhuang050035,China； 4.YilingHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity/CollateralsDiseaseKeyDiscipline,StateTraditionalChineseMedicineBureau,Shijiazhuang050035,China)

Abstract：When chronic congestive heart failure(CHF) occurs,it has an intrinsic link between the excessive activation of the sympathetic and the changes of the nervous humoral factors.The paraventricular nucleus of hypothalamus(PVN) is the important integration center of the activity of neuroendocrine and autonomic functions,and it is also an important regulation center in the cardiovascular system.Studies have shown that the activation of the central nervous system has played an important role in CHF.Here is to make a review of the function of the central nervous system as well as the pathogenesis of corticotropin releasing hormone neurons activation in the PVN in CHF.

Key words：Heart failure; Paraventricular nucleus of hypothalamus; Corticotropin releasing hormone neurons

收稿日期:2014-04-10修回日期：2014-08-08編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81273978)；國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)項目( 2012CB518606)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.001

中圖分類號：R543.3； R541.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0577-03