胰高血糖素樣肽1對(duì)脂肪因子作用的研究進(jìn)展

肖元元(綜述)，魏　麗(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200233)

胰高血糖素樣肽1對(duì)脂肪因子作用的研究進(jìn)展

肖元元△(綜述)，魏麗※(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200233)

脂肪因子是在生理情況下由脂肪細(xì)胞分泌的活性細(xì)胞因子，它們除參與脂肪細(xì)胞的合成外，還參與體內(nèi)許多其他代謝功能的調(diào)節(jié)，并且在血脂異常、2型糖尿病、肥胖、高血壓、心腦血管疾病以及代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控作用[1]。胰高血糖素樣肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1)因近年來在肥胖以及2型糖尿病治療領(lǐng)域所發(fā)揮的良好作用而受到廣泛的關(guān)注，關(guān)于其具體機(jī)制的研究也越來越深入。GLP-1主要由遠(yuǎn)端回腸、直腸和結(jié)腸L細(xì)胞以及腦神經(jīng)分泌產(chǎn)生，腸腔內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)，如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的釋放[2]。近年來許多研究均證明，GLP-1在體內(nèi)多個(gè)器官內(nèi)發(fā)揮多重作用，主要包括：促進(jìn)胰腺胰島素分泌，抑制胰腺β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞再生分化，延緩胃排空，增加糖原合成及葡萄糖的攝取，降低食欲，增加飽腹感，減輕體質(zhì)量，保護(hù)心肌等[3]。除上述作用外，研究還發(fā)現(xiàn)GLP-1可以通過影響體內(nèi)脂肪因子的表達(dá)進(jìn)而參與體內(nèi)病理生理的調(diào)節(jié)[4]?，F(xiàn)就GLP-1對(duì)脂肪因子的作用進(jìn)行綜述。

1GLP-1與脂聯(lián)素

1.1脂聯(lián)素脂聯(lián)素是一種由白色脂肪組織分泌的，具有244個(gè)氨基酸的蛋白，是脂肪組織含量最為豐富的脂肪因子[5]。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以參與體內(nèi)葡萄糖及脂質(zhì)的代謝，其主要是通過存在于外周的脂聯(lián)素受體而發(fā)揮作用[6]。脂聯(lián)素可以增加外周組織的胰島素敏感性，并增加體內(nèi)的脂肪酸氧化，從而降低體內(nèi)葡萄糖及脂肪酸水平[7]。同時(shí)脂聯(lián)素在改善胰島素抵抗中也發(fā)揮重要作用。脂聯(lián)素的產(chǎn)生受轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后修飾調(diào)節(jié)。炎性因子，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6等均可以降低體內(nèi)脂聯(lián)素水平。而在脂肪細(xì)胞的分化過程中，脂聯(lián)素表達(dá)逐漸升高，并且有關(guān)脂質(zhì)形成的轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α等均可以上調(diào)脂聯(lián)素的表達(dá)。此外，二硫化、羥基化以及糖基化等轉(zhuǎn)錄后修飾作用對(duì)脂聯(lián)素的形成也起到一定的調(diào)節(jié)作用[8]。

1.2GLP-1對(duì)脂聯(lián)素的作用關(guān)于GLP-1對(duì)體內(nèi)脂聯(lián)素的調(diào)節(jié)目前已有較多研究。Kim Chung le等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物艾塞那肽(Exendin-4)可以促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞內(nèi)脂聯(lián)素的表達(dá)和分泌。而這一作用主要是通過Exendin-4激活GLP-1受體進(jìn)而激活蛋白激酶A活性來調(diào)節(jié)的，應(yīng)用蛋白激酶A抑制劑H89可以明顯降低Exendin-4對(duì)脂聯(lián)素的上調(diào)作用。脂肪組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子可以通過下調(diào)脂聯(lián)素的表達(dá)引起脂肪組織的炎癥反應(yīng)和潛在的胰島素抵抗。Shiraishi等[10]研究證實(shí)，3T3-L1脂肪細(xì)胞與10 nmol/L GLP-1藥物作用24 h的巨噬細(xì)胞共同培養(yǎng)，與無藥物作用相比可以顯著增加脂聯(lián)素的表達(dá)和分泌。此外，人群中的調(diào)查研究中，Hogan等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)在注射使用利拉魯肽6個(gè)月后，2型糖尿病患者的體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)、餐后血糖均有明顯改善，同時(shí)血清脂聯(lián)素水平也明顯升高。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在Exendin-4與吡格列酮聯(lián)合使用12個(gè)月后，與單獨(dú)使用吡格列酮組相比，前者體內(nèi)空腹血糖、非酯化脂肪酸以及糖化血紅蛋白均得到明顯改善，同時(shí)血清脂聯(lián)素水平約是對(duì)照組的1.93倍[12]。Moritoh等[13]的研究也發(fā)現(xiàn)，阿格列汀治療后小鼠體內(nèi)脂聯(lián)素水平約提高了2.4倍。上述研究均提示，GLP-1可以影響體內(nèi)脂聯(lián)素水平。

2GLP-1與瘦素

2.1瘦素瘦素于1944年第1次在小鼠中發(fā)現(xiàn)，是最早被定義的脂肪因子[14]。它由167個(gè)氨基酸組成，主要表達(dá)于脂肪組織中，皮下脂肪組織瘦素水平顯著高于內(nèi)臟脂肪組織。此外，瘦素在胎盤、乳腺、睪丸、卵巢、子宮內(nèi)膜、胃、下丘腦以及腺垂體中都有表達(dá)[15]。瘦素可以參與體內(nèi)能量代謝并且起到干預(yù)許多內(nèi)分泌以及免疫功能的作用。血液中的瘦素水平主要由體脂所決定。正常人群體內(nèi)瘦素水平為5～10 μg/L，而在肥胖人群中可以高達(dá)40～100 μg/L[16]。瘦素可以通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瘦素受體而發(fā)揮抑制食欲、影響能量消耗的作用。目前的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在體內(nèi)生理功能的調(diào)節(jié)主要是通過激活JAK激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路介導(dǎo)的，瘦素可以激活連接蛋白-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子/胰島素受體底物/磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4由胞質(zhì)向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)移[17]。

2.2GLP-1對(duì)瘦素的作用Patel等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，給飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠皮下注射Exendin-4治療29 d后，小鼠體內(nèi)瘦素水平顯著降低。同樣，Zhang等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)大鼠瘦素水平較對(duì)照組顯著升高，而經(jīng)過Exendin-4注射治療4周后，血清瘦素水平明顯下降。Su等[20]利用一種GLP-1類似物Boc5治療db/db小鼠(一種主要由于其自身瘦素受體的自發(fā)性突變引起代謝綜合征表型的小鼠模型)4周后，db/db 小鼠糖化血紅蛋白以及糖耐量水平明顯改善，同時(shí)小鼠體內(nèi)瘦素水平與治療前相比降低了68%。但同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，Exendin-4雖然可以明顯降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的體質(zhì)量和空腹血糖，但并未對(duì)血清胰島素、胰高血糖素以及瘦素產(chǎn)生負(fù)性的影響，相反卻升高了體內(nèi)胰島素和瘦素水平[21]。Al-Barazanji等[22]的研究也發(fā)現(xiàn)，Exendin-4降低肥胖zucker大鼠(一種自發(fā)糖尿病肥胖大鼠模型)體質(zhì)量的同時(shí)，并未減少大鼠皮下脂肪數(shù)量，并且只有在對(duì)照組中瘦素水平降低，而在肥胖組中則無明顯的變化，故認(rèn)為Exendin-4在肥胖個(gè)體中的調(diào)節(jié)可能不是通過瘦素而發(fā)揮作用的。

3GLP-1與抵抗素

3.1抵抗素抵抗素是一種富含半胱氨酸的脂肪因子，最早于2001年被發(fā)現(xiàn)存在于脂肪組織中[23]。早期的研究發(fā)現(xiàn)，血清抵抗素水平在飲食和轉(zhuǎn)基因肥胖小鼠體內(nèi)顯著升高，并且與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，抗抵抗素抗體不僅可以顯著改善肥胖小鼠的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，而且外源性注射抵抗素到正常的小鼠體內(nèi)，可以引起小鼠發(fā)生糖耐量受損以及高胰島素血癥[24]。但Wasim等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，在正常標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖耐量、糖耐量受損和2型糖尿病患者的血清抵抗素水平并無明顯差異。目前的研究傾向于認(rèn)為抵抗素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的炎性因子，由脂肪組織中的巨噬細(xì)胞所分泌，通過抑制腺苷酸活化蛋白激酶活性從而發(fā)揮阻斷胰島素信號(hào)通路、抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)以及肝糖原輸出的作用。

3.2GLP-1對(duì)抵抗素的作用關(guān)于GLP-1對(duì)體內(nèi)抵抗素作用的調(diào)節(jié)，Lamont和Drucker[26]的研究發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)的小鼠皮下注射24 nmol/kg的Exendin-4并聯(lián)合二肽基肽酶4抑制劑西格列汀治療6周后，小鼠體質(zhì)量明顯下降，并且糖耐量水平和胰島素敏感性均得到明顯改善，同時(shí)也降低了循環(huán)中抵抗素的水平。但是Irwin等[27]的研究在對(duì)高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠給予Exendin-4治療12 d后，雖然小鼠的攝食量顯著下降，糖耐量水平也得到改善，但并未改變血清內(nèi)抵抗素的水平。同樣，Claret等[28]的研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠給予GLP-1類似物治療后，大鼠體內(nèi)三酰甘油水平降低了38%，但并未對(duì)血清抵抗素水平產(chǎn)生明顯的影響。

4GLP-1與內(nèi)脂素

4.1內(nèi)脂素內(nèi)脂素是于2005年發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪因子。它可以發(fā)揮胰島素樣作用，起到降低血糖水平、促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化以及抑制肝糖原輸出的作用[29]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠注射外源性內(nèi)脂素可以增加胰島素的敏感性，降低血糖以及血清瘦素水平[30]。Xie等[31]的研究證實(shí)，內(nèi)脂素可以激活胰島素受體，誘導(dǎo)胰島素受體1和胰島素受體2酪氨酸的磷酸化，激活蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。內(nèi)脂素還可以促進(jìn)脂肪組織的分化、合成和集聚。高脂喂養(yǎng)大鼠注射重組內(nèi)脂素可使肝臟以及脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2 信使RNA(mRNA)水平顯著提高，總膽固醇水平明顯降低[32]。人群中的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童內(nèi)脂素水平高于正常兒童，且與空腹血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗程度呈正相關(guān)[33]。

4.2GLP-1對(duì)內(nèi)臟脂肪素的作用在GLP-1對(duì)體內(nèi)內(nèi)脂素的研究中，Liu等[34]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)10-8nmol/L的GLP-1作用于3T3-L1細(xì)胞17 h后，細(xì)胞內(nèi)內(nèi)脂素的mRNA水平顯著增加，同時(shí)使細(xì)胞培養(yǎng)液中內(nèi)脂素分泌水平上調(diào)40%。此外，這種作用還呈現(xiàn)出一定的時(shí)間和劑量效應(yīng)，隨著濃度的逐漸增高，內(nèi)脂素的表達(dá)和分泌逐漸增加，同樣隨著作用時(shí)間的延長，也表現(xiàn)為相同的趨勢。該研究還發(fā)現(xiàn)，GLP-1刺激內(nèi)脂素表達(dá)增加的作用是通過蛋白激酶A信號(hào)通路所調(diào)節(jié)的，通過使用蛋白激酶A抑制劑H89可以顯著抑制這種作用，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，GLP-1可以改善由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所下調(diào)的內(nèi)脂素mRNA 表達(dá)水平[34]。但是Bala等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，3T3-L1細(xì)胞給予GLP-1后，上清中的內(nèi)脂素水平被抑制約50%，并且同樣呈現(xiàn)出劑量依賴效應(yīng)。GLP-1刺激60～120 min，可以顯著降低細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的磷酸化水平。

5GLP-1與網(wǎng)膜素

5.1網(wǎng)膜素網(wǎng)膜素是2003年發(fā)現(xiàn)的特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織中的細(xì)胞因子[36]。隨著研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)在胎盤、卵巢中同樣存在網(wǎng)膜素的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素可以與乳鐵蛋白結(jié)合從而激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑，以及促進(jìn)Akt的磷酸化活性[37]。在體外，網(wǎng)膜素可以增加脂肪細(xì)胞在胰島素刺激下的葡萄糖的攝取，同時(shí)網(wǎng)膜素在血管平滑肌中還可以發(fā)揮抗炎癥的作用。在肥胖、2型糖尿病以及糖耐量異常的患者體內(nèi)血清和基因水平的網(wǎng)膜素顯著降低。在多囊卵巢綜合征患者中網(wǎng)膜素表達(dá)下降，而在經(jīng)過二甲雙胍藥物治療后得到明顯改善[38]。Moreno-Navarrete等[39]的研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖患者體質(zhì)量降低后血清網(wǎng)膜素水平升高。

5.2GLP-1對(duì)網(wǎng)膜素的作用目前關(guān)于GLP-1對(duì)網(wǎng)膜素作用的調(diào)節(jié)研究還不多。但Yan等[40]對(duì)30 例2型糖尿病患者的觀察發(fā)現(xiàn)，治療前糖尿病患者體內(nèi)網(wǎng)膜素水平與對(duì)照組相比明顯降低，但在給予利拉魯肽皮下注射16周治療后，網(wǎng)膜素水平較治療前明顯提高。并且研究證實(shí)在糖尿病人群中空腹胰島素水平、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)是血清網(wǎng)膜素水平的危險(xiǎn)因素。

6結(jié)語

鑒于脂肪因子在胰島素抵抗、2型糖尿病、肥胖癥以及代謝綜合征等代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展中的重要作用，清楚地了解GLP-1在治療代謝性疾病的過程中對(duì)這些脂肪因子的作用影響，將對(duì)未來更好地明確藥物治療機(jī)制以及為臨床應(yīng)用提供更多的參考價(jià)值。并且深入地研究GLP-1對(duì)脂肪因子產(chǎn)生影響的具體作用機(jī)制也可能為日后GLP-1治療其他疾病提供新的理論依據(jù)和研究方向。

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摘要：胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是目前用于治療2型糖尿病的新型藥物，因其以葡萄糖依賴方式刺激胰島素釋放而得到廣泛應(yīng)用。脂肪因子是由脂肪細(xì)胞分泌的活性因子，可以參與體內(nèi)多種代謝功能的調(diào)節(jié)，并在許多疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，深入研究GLP-1對(duì)脂肪因子的調(diào)節(jié)作用，將為更好地應(yīng)用GLP-1治療代謝性疾病提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：胰高血糖素樣肽1；脂肪因子；肥胖

Research Progress in Glucagon-like Peptide-1 Effect on the AdipocytokinesXIAOYuan-yuan,WEILi. (DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople′sHospital,ShanghaiDiabetesInstitute,ShanghaiKeyLaboratoryofDiabetes,Shanghai200233,China)

Abstract：Glucagon-like peptide-1(GLP-1) is widely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus because of stimulating glucose-dependent insulin secretion in pancreatic β cells.Adipocytokines are secreted by adipocytes,involved in multiple metabolic functions in vivo and play a key role in the development of many diseases.The research on the regulation of GLP-1 to adipokines,will provide a new way to the treatment of metabolism diseases.

Key words:Glucagon-like peptide-1; Adipocytokines； Obesity

收稿日期：2014-10-13修回日期：2015-01-17編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81370956)；上海交通大學(xué)無錫研究院交大專項(xiàng)資金(2011JDZX021)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.002

中圖分類號(hào)：R589.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)16-2884-04