肥胖結(jié)合炎癥反應(yīng)預(yù)測(cè)心腦血管疾病的研究進(jìn)展

劉　星，吳紅梅，杜煥民，張　卿(綜述)，牛凱軍,※(審校)

(1.天津醫(yī)科大學(xué)營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)研究所 公共衛(wèi)生學(xué)院，天津 300070； 2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心，天津 300070)

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肥胖結(jié)合炎癥反應(yīng)預(yù)測(cè)心腦血管疾病的研究進(jìn)展

劉星1△，吳紅梅1，杜煥民1，張卿2(綜述)，牛凱軍1,2※(審校)

(1.天津醫(yī)科大學(xué)營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)研究所 公共衛(wèi)生學(xué)院，天津 300070； 2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心，天津 300070)

摘要：肥胖的流行在世界范圍內(nèi)已經(jīng)成為一個(gè)重要的全球性公共健康問題。一些研究發(fā)現(xiàn)很多肥胖的個(gè)體處于健康狀態(tài)，并沒有出現(xiàn)相關(guān)疾病。肥胖，特別是內(nèi)臟肥胖，可產(chǎn)生體內(nèi)慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，炎癥反應(yīng)狀態(tài)伴隨著體內(nèi)多種炎性因子水平的變化,從而直接作用于相應(yīng)的靶部位最終引起心腦血管疾病。因此，結(jié)合肥胖和炎癥反應(yīng)的指標(biāo)共同對(duì)心腦血管疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)會(huì)更加精確。但是，這個(gè)觀點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議。該文通過闡述單獨(dú)用肥胖預(yù)測(cè)心血管疾病的局限性，以及結(jié)合炎癥反應(yīng)和肥胖指標(biāo)預(yù)測(cè)的優(yōu)勢(shì)來證明肥胖結(jié)合炎癥反應(yīng)指標(biāo)是預(yù)測(cè)心腦血管疾病強(qiáng)有力的指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：心腦血管疾病；肥胖；炎癥反應(yīng)

肥胖可以促進(jìn)心腦血管疾病的進(jìn)展，增加心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率[1]。人們期待通過肥胖的相關(guān)指標(biāo)來篩查以及預(yù)防心腦血管疾病[1]。但Karelis等[2]的研究表明，在一般人群中大約有20%的人雖然肥胖但是代謝健康，18%的人雖然體質(zhì)量正常卻有不同程度的代謝異常。國(guó)家膽固醇教育規(guī)劃成人治療小組Ⅲ指出促炎癥反應(yīng)狀態(tài)是代謝綜合征的一個(gè)重要特點(diǎn)，越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)作為一個(gè)潛在的機(jī)制與脂肪組織異常蓄積以及心腦血管疾病都有密切的聯(lián)系[3]。一些研究表明，在代謝健康的肥胖個(gè)體中炎癥反應(yīng)狀態(tài)處于正常水平[4]。只有結(jié)合肥胖和炎癥反應(yīng)指標(biāo)才能更為準(zhǔn)確地篩查出心腦血管疾病的高危患者?，F(xiàn)就肥胖預(yù)測(cè)心腦血管疾病的研究進(jìn)展予以綜述。

1肥胖指標(biāo)預(yù)測(cè)心血管疾病的不足

有很多研究已經(jīng)證明代謝健康肥胖個(gè)體的存在[5]。肥胖個(gè)體為什么能逃脫疾病的危險(xiǎn)？首先要清楚肥胖引起代謝紊亂的原因：主要是由于不健康的脂肪組織引起的[6]。不健康的脂肪組織有以下三方面的特點(diǎn)。①中心性肥胖。對(duì)于肥胖者來說，肥胖身材分為梨型肥胖和蘋果型肥胖。而蘋果型肥胖即是中心性肥胖。中心性肥胖患者最顯著的特點(diǎn)就是腹部脂肪儲(chǔ)存過多。1984年就有學(xué)者提出，腹部脂肪的多少與代謝綜合征密切相關(guān)[7]。之后又有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腹部脂肪的異常蓄積會(huì)降低體內(nèi)胰島素增敏脂肪因子和脂聯(lián)素的水平[8]。而內(nèi)臟白脂肪的蓄積是葡萄糖不耐受的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與體質(zhì)指數(shù)和皮下脂肪的儲(chǔ)存量沒有關(guān)系[9]。相對(duì)于皮下脂肪，內(nèi)臟脂肪的儲(chǔ)存位置十分有限，脂質(zhì)只能分布到肝、心臟、骨骼肌等非常不利的位置，稱為異位脂肪沉積，從而促進(jìn)新陳代謝的紊亂。②脂肪細(xì)胞應(yīng)激和纖維化。所有個(gè)體無論肥胖或者瘦弱，從出生開始就已經(jīng)決定了其體內(nèi)的脂肪細(xì)胞數(shù)量，所以脂肪細(xì)胞只能增大，不能增生[10]。脂肪細(xì)胞被細(xì)胞外基質(zhì)獨(dú)立的支撐包裹，特別是膠原蛋白。重塑的細(xì)胞外基質(zhì)和膠原蛋白在特定的周期中分解沉積對(duì)于脂肪細(xì)胞和脂肪組織的增大是必不可少的[11]。然而，在肥胖狀態(tài)下，膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分(即纖維化)過多，沉積失調(diào)，最終制約了脂肪細(xì)胞膨脹，從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞應(yīng)激，炎癥反應(yīng)或者壓力激酶活化最終導(dǎo)致全身代謝功能障礙[12-14]。③慢性炎癥反應(yīng)。肥胖患者體內(nèi)多伴有慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)。一方面腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α水平也隨之升高引起胰島素抵抗[15]；另一方面C反應(yīng)蛋白可以直接作用于動(dòng)脈斑塊引起心腦血管疾病[16]，導(dǎo)致代謝相關(guān)疾病。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，中心性肥胖之所以更容易引起代謝紊亂，是因?yàn)檠装Y反應(yīng)在里面也起著不可缺失的重要作用[17]。上文中闡述了脂肪細(xì)胞應(yīng)激和纖維化與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)?？傊装Y反應(yīng)貫穿于整個(gè)肥胖引起代謝紊亂的過程中，促進(jìn)不健康脂肪組織的形成和發(fā)展。

考慮到有很多肥胖的個(gè)體并沒有出現(xiàn)代謝紊亂等一系列的代謝綜合征和心腦血管疾病等，研究者們提出了“代謝健康型肥胖”定義。比較常用的代謝健康型肥胖的定義為：代謝綜合征的指標(biāo)<3個(gè)，并且體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2[18-19]。這些代謝健康型的肥胖個(gè)體更趨于健康，患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也更低[19-20]。

肥胖會(huì)增加心腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，特別是越胖的人會(huì)有更高的罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[21]。但是，不能確定肥胖和心腦血管疾病之間確定的效應(yīng)關(guān)系。從而不能肯定個(gè)體肥胖到多大程度會(huì)患心腦血管疾病。另外，肥胖多長(zhǎng)時(shí)間會(huì)罹患心腦血管疾病也尚無定論。所以，它不是一個(gè)好的直觀的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2肥胖結(jié)合炎癥反應(yīng)預(yù)測(cè)的優(yōu)勢(shì)

近十余年來，隨著人們對(duì)于脂肪組織認(rèn)識(shí)的加深，人們了解到脂肪細(xì)胞的功能不僅僅是儲(chǔ)存三酰甘油，很多研究表明脂肪細(xì)胞同時(shí)扮演著內(nèi)分泌器官的功能。1993年Hotamisligil等[22]首次提出脂肪細(xì)胞能夠分泌促炎性因子TNF-α引起胰島素抵抗，加速脂肪組織的擴(kuò)張。在肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞特別是內(nèi)臟脂肪細(xì)胞可以產(chǎn)生多種炎性因子，如白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)和TNF-α以及趨化因子[如單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)]，而脂聯(lián)素(抗炎癥反應(yīng)因子)的分泌降低，從而引起全身性炎癥反應(yīng)水平增加[23]。這些細(xì)胞因子和趨化因子又能促進(jìn)胰島素抵抗，2型糖尿病以及其他代謝相關(guān)的疾病[24]。脂肪細(xì)胞特別是內(nèi)臟脂肪細(xì)胞在體內(nèi)的逐漸累積促進(jìn)許多炎性因子(如TNF-α、IL-6 等)以及細(xì)胞趨化因子(MCP-1等)的分泌增加。反過來，MCP-1通過CC類趨化因子受體2，誘導(dǎo)血液中的單核細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織[25]，此外肥大化脂肪細(xì)胞分泌大量飽和脂肪酸能刺激吞噬細(xì)胞表面Toll樣受體4，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞的活性化，而活性化的吞噬細(xì)胞可以分泌TNF-α，TNF-α反過來刺激脂肪細(xì)胞表面的TNF受體，激活K基因結(jié)合核因子κB和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，核因子κB信號(hào)通路可以脂肪細(xì)胞分泌大量的炎性分子，而絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路可以促進(jìn)飽和脂肪酸的大量分泌[26]。這樣在肥大化脂肪組織內(nèi)部形成脂肪細(xì)胞與免疫細(xì)胞的交互作用狀態(tài)(局部慢性炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)狀態(tài))，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的不斷增幅和長(zhǎng)期化。另外一方面，牙周炎、吸煙、慢性腸炎、感染也都能引起機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)。最新研究成果證實(shí)，牙周炎[27]、吸煙[28]等看似對(duì)身體健康無大礙的慢性炎癥反應(yīng)，會(huì)誘發(fā)心血管疾病，是引起腦卒中以及心肌梗死的高危因素。其主要機(jī)制就是機(jī)體處于持續(xù)炎癥反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，聚集到動(dòng)脈內(nèi)膜的單核細(xì)胞分化形成巨噬細(xì)胞，吞噬氧化型脂蛋白形成載脂泡沫細(xì)胞；這時(shí)C反應(yīng)蛋白作為一個(gè)重要的物質(zhì)與中性粒細(xì)胞一起浸潤(rùn)斑塊并且釋放活性氧，進(jìn)一步氧化脂蛋白，最終促進(jìn)動(dòng)脈粥樣化生長(zhǎng)[29]。另一方面，免疫系統(tǒng)自身也會(huì)出現(xiàn)調(diào)控失常，一旦機(jī)體的免疫活動(dòng)出現(xiàn)抑制異常或者亢進(jìn)狀態(tài)(Foxp3+CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能異常以及吞噬細(xì)胞M1/M2的比例異常)，機(jī)體自身的免疫平衡被打破，形成持續(xù)存在的慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)[30-33]。

由于人們逐漸意識(shí)到炎癥反應(yīng)在心腦血管疾病的發(fā)病過程中所起到的作用，研究者也嘗試用炎性因子，特別是C反應(yīng)蛋白，來作為心腦血管疾病的篩查工具。研究表明，體內(nèi)高敏C反應(yīng)蛋白越高，無論肥胖與否，都有更高的心腦血管疾病事件的發(fā)生率[16]。

最新研究提示，在不肥胖的人群中如果炎癥反應(yīng)水平高，仍然會(huì)有更大的患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[16，34]，更加說明了炎癥反應(yīng)的重要性。該領(lǐng)域?qū)儆谔剿麟A段，需要進(jìn)一步的研究，闡明炎癥反應(yīng)作用的分子機(jī)制，并制訂相應(yīng)的慢性炎癥反應(yīng)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)用來預(yù)測(cè)心腦血管疾病事件。同時(shí)也需要不斷努力，針對(duì)炎癥反應(yīng)，尋求預(yù)防心腦血管疾病的新思路。還會(huì)后續(xù)開發(fā)降低慢性炎癥反應(yīng)的物質(zhì)。

3結(jié)論

肥胖之所以引起代謝紊亂，是由多個(gè)原因作用的結(jié)果。僅僅憑借肥胖就去判斷個(gè)體將會(huì)增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是不妥不恰當(dāng)?shù)?。而炎癥反應(yīng)狀態(tài)不僅在肥胖誘發(fā)心腦血管疾病的過程中起關(guān)鍵的作用，同時(shí)炎癥反應(yīng)伴隨著自身增幅狀態(tài)的存在以及其他促炎狀態(tài)的存在，會(huì)顯著作用于脂肪組織和心腦血管系統(tǒng)。因此，炎癥反應(yīng)作為與所有原因都密切相關(guān)的一種作用，同時(shí)考慮肥胖以及炎癥反應(yīng)指標(biāo)才能更加精確地預(yù)測(cè)心腦血管疾病的發(fā)生。

另外，雖然肥胖的個(gè)體比不肥胖個(gè)體有更高的病死率[35]。但依然不能確定肥胖與心腦血管疾病之間必然的關(guān)系。人們?nèi)找姘l(fā)現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)在心腦血管疾病事件中所起到的作用[36-37]。體內(nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，相關(guān)的炎性因子一方面可以直接作用于動(dòng)脈斑塊引起心腦血管疾病，另一方面在肥胖引起心腦血管疾病的過程中也起到了核心的作用。炎癥反應(yīng)作為預(yù)測(cè)心腦血管疾病的指標(biāo)，將給該研究領(lǐng)域提供一個(gè)嶄新的方向。天津醫(yī)科大學(xué)營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)研究所正在建立10萬人的大型隊(duì)列研究去探討慢性炎癥反應(yīng)與健康關(guān)聯(lián)[38-39]，期待能明確炎性指標(biāo)的正常水平，并且為預(yù)防心腦血管疾病開發(fā)出新型抗慢性炎癥反應(yīng)策略。

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Review of the Predictive Value of Combined Obesity and Inflammation on Cardiovascular DiseasesLIUXing1,WUHong-mei1,DUHuan-min1,ZHANGQing2,NIUKai-jun1,2(1．NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China； 2．HealthManagementCenter,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300070,China)

Abstract：The prevalence of obesity has become a worldwide public health problem.In recent years,some studies have suggested that many obese individuals are in a healthy state without any related diseases.Individuals with obesity,visceral obesity in particular,have a low-grade but chronic inflammatory state.An unfavorable inflammatory state accompanied by changes of inflammatory cytokines in the body acting directly on the target organ can result in cardiovascular disease.So，taking the combination of obesity and the inflammation index together into consideration will be a more accurate approach to cardiovascular disease prevention.This view is still in dispute,therefore here elaborates on both the limitations of using obesity alone,and the advantages of combining inflammation markers to predict cardiovascular disease,seeking to prove that combining the obesity index with inflammation markers is a strong predictor of cardiovascular disease.

Key words:Cardiovascular diseases; Obesity; Inflammation

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-30編輯:薛惠文

基金項(xiàng)目：天津市科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(11ZCGYSY05700; 12ZCZDSY20400，13ZCZDSY20200)；天津醫(yī)科大學(xué)科學(xué)基金 (2010KY28)；天津市濱海新區(qū)大港區(qū)域農(nóng)業(yè)(社會(huì)發(fā)展)科技項(xiàng)目(2013-02-04，2013-02-06)；中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)營(yíng)養(yǎng)科研基金——帝斯曼專項(xiàng)科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.005

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖類分號(hào)：R151A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2316-03