異基因造血干細(xì)胞移植后重度腸道移植物抗宿主病的臨床觀察

戢 操，張榮環(huán)，李 紅，李玉玲，楊華強(qiáng)，王 黎

(1. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000；2. 湖北省十堰市婦幼保健院，湖北 十堰 442000)

異基因造血干細(xì)胞移植后重度腸道移植物抗宿主病的臨床觀察

戢 操1，張榮環(huán)2，李 紅1，李玉玲1，楊華強(qiáng)1，王 黎1

(1. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000；2. 湖北省十堰市婦幼保健院，湖北 十堰 442000)

目的探討異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后發(fā)生重度腸道移植物抗宿主病(GVHD)的臨床特點(diǎn)、治療方法和影響預(yù)后的相關(guān)因素。方法回顧性分析3例行allo-HSCT白血病患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果2例為Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病，1例為慢性粒細(xì)胞白血病慢性期。2例行HLA半相合和1例行HLA全相合移植。預(yù)處理方案均采用改良的馬法蘭/環(huán)磷酰胺(Bu/Cy)。HLA全相合移植以環(huán)孢素A+甲氨蝶呤+霉酚酸酯預(yù)防急性GVHD，HLA半相合移植在上述預(yù)防方案的基礎(chǔ)上加用抗胸腺細(xì)胞球蛋白。3例患者分別于移植后35，40，55d并發(fā)重度腸炎，腸鏡和病理活檢示腸黏膜充血水腫或上皮層壞死脫落，腸腔正常結(jié)構(gòu)消失，直、結(jié)腸多發(fā)性潰瘍，見較多淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，未見巨細(xì)胞病毒包涵體。予以免疫抑制劑為主的治療，1例HLA半相合移植患者最后死于肺部真菌感染，另2例消化道癥狀得到有效控制。結(jié)論allo-HSCT后并發(fā)GVHD所致腸炎診斷有賴于腸鏡和病理活檢，治療宜采用以免疫抑制劑為主的綜合治療。

異基因造血干細(xì)胞移植；移植物抗宿主病；腸道；預(yù)后因素

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是治愈血液系統(tǒng)某些惡性腫瘤、實(shí)體瘤、再生障礙性貧血以及某些遺傳性疾病的主要和有效手段之一。但移植物抗宿主病(GVHD)仍是影響allo-HSCT療效的主要因素之一。由于腸道GVHD的臨床癥狀重，對(duì)全身狀況影響大，所以，其在GVHD中的地位也顯得日益重要。2013年2月—2014年10月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院血液科收治3例惡性血液病經(jīng)allo-HSCT后發(fā)生重癥腸炎患者，經(jīng)臨床和病理診斷為重度腸道GVHD，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1一般資料 3例患者中2例為Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病，1例為慢性粒細(xì)胞白血病慢性期，均行異基因外周血干細(xì)胞+骨髓干細(xì)胞的聯(lián)合移植。根據(jù)供者來源和HLA的相合程度，Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病行HLA半相合移植，慢性粒細(xì)胞白血病慢性期行HLA全相合移植。根據(jù)供受者性別和血型不同，2例Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病分別為男→男，A→O和女→女，A→A；慢性髓性白血病為男→女，B→B。

1.2外周血干細(xì)胞的動(dòng)員、采集和骨髓干細(xì)胞的采集 干細(xì)胞移植前供者接受粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)動(dòng)員，5 μg/(kg·d)皮下注射，共5 d，第1天在硬膜外麻醉下抽取骨髓干細(xì)胞600～800 mL，如供受者血型大不合則去除骨髓中的紅細(xì)胞、小不合則去除骨髓中的血漿。骨髓單個(gè)核細(xì)胞(MNC)分別為3.2×108/kg、4.0×108/kg和3.6×108/kg，CD34+細(xì)胞分別為2.6×106/kg、3.0×106/kg和2.8×106/kg。第2天用BaxterCS3000血細(xì)胞分離機(jī)采集外周血單個(gè)核細(xì)胞，循環(huán)全血量為1.2 L，骨髓MNC分別為5.0×108/kg、5.2×108/kg和5.0×108/kg，CD34+細(xì)胞分別為3.2×106/kg、3.9×106/kg和3.4×106/kg。分別于第1天和第2天經(jīng)鎖骨下靜脈輸注骨髓干細(xì)胞和外周血干細(xì)胞，輸注前給予地塞米松、非那根和葡萄糖酸鈣行對(duì)癥處理，嚴(yán)密監(jiān)測生命體征的變化，警惕變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。

1.3預(yù)處理方案 3例患者均采用改良的馬法蘭/環(huán)磷酰胺(Bu/Cy)方案進(jìn)行預(yù)處理：阿糖胞苷2～4 g/(m2·d)×2 d(-10 d，-9 d)，馬法蘭0.8 mg/kg每6 h 1次×3 d(-8 d～-6 d)，環(huán)磷酰胺1.8 g/(m2·d)×2 d(-5 d，-4 d)，司莫司汀250 mg/(m2·d)×1 d(-3 d)，單倍體移植在上述方案的基礎(chǔ)上加用即復(fù)寧(ATG)2.5 mg/(kg·d)×4 d(-5 d～-2 d)。

1.4GVHD的預(yù)防和診斷標(biāo)準(zhǔn) GVHD的預(yù)防采用環(huán)孢素A(CsA)聯(lián)合短療程甲氨蝶呤(MTX)的基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯(MMF)的方案。CsA從前9 d開始2.5 mg/(kg·d)，分2次靜脈滴注，胃腸道癥狀改善后，改為5 mg/(kg·d)，每周2次監(jiān)測CsA濃度，谷濃度維持在150～250 μg/L。MTX劑量為第1天15 mg/m2，第3,6,11天10 mg/m2，靜脈給藥。MMF從前9 d開始口服，劑量為0.5 g，2次/d，干細(xì)胞植入后減量至逐漸停用。GVHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)腹瀉量、皮疹所占體表面積以及膽紅素水平按Fred Hutchinson標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行各臟器分級(jí)及總分度，各臟器分為1,2,3,4級(jí)，總分度分為Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ度，Ⅲ度及Ⅳ度為重度。

1.5病毒的監(jiān)測與治療措施 自移植后開始每周2次監(jiān)測移植后病毒三項(xiàng)包括巨細(xì)胞病毒DNA載量檢測、EB病毒擴(kuò)增熒光檢測和腺病毒核酸擴(kuò)增檢測，一旦陽性，立即給予抗病毒治療：更昔洛韋5 mg/kg，每12 h 1次，療效欠佳更換或聯(lián)合使用膦甲酸鈉抗病毒治療，同時(shí)聯(lián)合使用靜脈免疫球蛋白。動(dòng)態(tài)監(jiān)測病毒及血常規(guī)變化，直到上述病毒指標(biāo)連續(xù)2次陰性或血常規(guī)不能耐受為止。如經(jīng)治療巨細(xì)胞病毒(CMV)和EB病毒仍不能完全轉(zhuǎn)陰，則在藥物治療的基礎(chǔ)上給予CMV-CTL和EB-CTL行免疫調(diào)節(jié)治療，為了預(yù)防移植后淋巴增殖性疾病的發(fā)生，EB病毒感染者加用美羅華治療。

1.6支持治療及并發(fā)癥的預(yù)防 所有受者移植前均經(jīng)相關(guān)科室會(huì)診清除耳鼻道、口腔、呼吸道及肛周等部位的隱性感染灶，然后進(jìn)入百級(jí)層流潔凈室行移植前預(yù)處理。常規(guī)使用抗感染藥物預(yù)防細(xì)菌、病毒、真菌、卡氏肺囊蟲等病原微生物的感染。使用前列地爾脂質(zhì)體預(yù)防肝靜脈閉塞病。移植后第6天開始皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子，直至中性粒細(xì)胞植活，血紅蛋白<80 g/L時(shí)輸注紅細(xì)胞，血小板<20×109L-1時(shí)輸注血小板，血制品均經(jīng)照射后輸注。

1.7腸鏡檢查 2例患者行腸鏡檢查，并取活檢進(jìn)行病理學(xué)診斷。

2 結(jié) 果

1例Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病患者，HLA半相合移植后35 d出現(xiàn)墨綠色水樣腹瀉，腹瀉量1 500～2 000 mL/d，伴胸背部皮膚及四肢出現(xiàn)散在紅色丘疹，總膽紅素58.0 μmol/L，抗感染治療無效，診斷為Ⅳ度腸道GVHD，在維持CsA有效血藥濃度的基礎(chǔ)上加用甲基潑尼松龍1 mg/(kg·d)治療5 d無效，后加用CD25單抗(20 mg，第1周1,4 d給藥，以后每周給藥1次，連用4周)仍無明顯效果，腹瀉量仍在1 500～2 500 mL/d，并出現(xiàn)痙攣性腹痛、便血，CsA換用FK506 0.03 mg/(kg·d),加用小劑量MTX(10 mg/次，每周1次)、口服布地奈德治療后腹瀉和血便逐漸減少，10 d后腹瀉量降低至200 mL/d以下，無血便，大便每天1次。但因患者后來出現(xiàn)肺部深部真菌感染，暫停用甲基潑尼松龍和FK506，停藥10 d后再次出現(xiàn)血便，患者放棄治療，自動(dòng)出院，出院7 d后死亡。

1例Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病患者，HLA半相合移植后40 d出現(xiàn)水樣腹瀉，腹瀉量900～1 200 mL/d，伴里急后重，無全身充血性皮疹，肝功能、膽紅素水平正常，給予止瀉及胃腸外營養(yǎng)，抗細(xì)菌、病毒及真菌治療，但腹瀉逐漸加重，出現(xiàn)痙攣性腹痛及暗紅色血便，腹瀉量有時(shí)最多達(dá)2 000 mL/d。腸鏡示結(jié)腸黏膜充血水腫，正常結(jié)構(gòu)消失，可見多發(fā)性潰瘍及片狀壞死，有較多淋巴細(xì)胞浸潤，未見CMV包涵體；大便細(xì)菌、真菌培養(yǎng)和病毒檢查陰性。確診為Ⅳ度腸道GVHD，維持CsA有效血藥濃度的基礎(chǔ)上給予甲基潑尼松龍1 mg/(kg·d)治療5 d無效，后停CsA換用FK506 0.03 mg/(kg·d) 治療，并加用CD25單抗(20 mg/次，連用2次)，同時(shí)口服布地奈德粉劑20 mg/d后腹瀉癥狀逐漸減輕并好轉(zhuǎn)。

1例慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者，HLA全相合移植后50 d出現(xiàn)腹瀉，為墨綠色水樣便(>1 500 mL/d)，無皮疹，總膽紅素水平輕度升高，抗細(xì)菌、病毒和真菌感染治療后無效，擬診為aGVHD，在維持CsA有效血藥濃度的基礎(chǔ)上加用甲基潑尼松龍1 mg/(kg·d)，用藥3 d后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)腹痛和血便。腸鏡檢查示結(jié)腸黏膜層完全消失，可見多發(fā)性潰瘍，見較多淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，未見CMV包涵體；大便細(xì)菌、真菌培養(yǎng)和病毒檢查陰性，予抗CD25單克隆抗體治療1周癥狀無改善，總膽紅素水平進(jìn)行性升高，腹瀉量2000～2 500 mL/d，CsA改用FK506 0.03 mg/(kg·d)治療，并加用MTX(10 mg/次，每周1次)，同時(shí)口服布地奈德粉劑20 mg/d后腹瀉癥狀逐漸減輕，隨訪至今患者仍存活。

3 討 論

GVHD是allo-HSCT后主要的并發(fā)癥之一，也是移植失敗和主要的死亡原因之一。胃腸道GVHD通常是繼皮膚和肝臟后第三位易受累的器官，其急性GVHD一般出現(xiàn)于皮膚急性GVHD發(fā)生后數(shù)周，但也可在沒有皮膚和肝臟受累的情況下單獨(dú)出現(xiàn)，常見癥狀有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣性疼痛、腹脹、麻痹性腸梗阻、腸道出血等。如果患者同時(shí)有低熱、皮疹、肝功能損害及上述胃腸道癥狀，則胃腸道急性GVHD診斷并不困難，如果僅僅有胃腸道癥狀而沒有皮疹和肝功能受損的癥狀，則要和預(yù)處理相關(guān)毒性及感染相鑒別，必要時(shí)行內(nèi)鏡檢查及組織病理學(xué)檢查進(jìn)一步確診。何晉德等[1]發(fā)現(xiàn)allo-HSCT后胃腸道GVHD在結(jié)直腸和回腸末端的內(nèi)鏡表現(xiàn)并不一致，組織活檢不應(yīng)只鉗取回腸末端組織，同時(shí)應(yīng)活檢結(jié)直腸黏膜。供、受者HLA不相合一直以來被認(rèn)為是導(dǎo)致GVHD發(fā)生的重要因素，但即使是HLA全相合allo-HSCT受者，Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD的發(fā)生率仍可達(dá)14%～70%，伴有不同器官急性GVHD損傷的受者其預(yù)后也存在明顯的差異，胃腸道急性GVHD受者預(yù)后較其他類型急性GVHD顯著不良。由于各中心胃腸道GVHD病例數(shù)有限，其獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚無一致結(jié)論。燕法紅等[2]回顧性分析533例行allo-HSCT患者的臨床資料，探討allo-HSCT后腸道急性GVHD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明腸道急性GVHD的發(fā)生及其嚴(yán)重程度與供受者HLA配型是否相合、供者年齡、供受者性別關(guān)系及某些HLA位點(diǎn)相關(guān)。Castilla-Llorente等[3]分析1 462例行allo-HSCT患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素耐藥、年齡大于18歲、血清膽紅素水平增高和明顯的胃腸道出血是重度腸道GVHD的危險(xiǎn)因素，并且患者的危險(xiǎn)因素越多預(yù)后越差。關(guān)軍等[4]研究表明，采用CsA+MTX(含或不含MMF)方案預(yù)防GVHD的情況下，胃腸道GVHD的發(fā)生與預(yù)處理強(qiáng)度、供者類型存在相關(guān)性，而與受者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病無相關(guān)性。在該研究中胃腸道GVHD受者發(fā)病后6個(gè)月的存活率僅為25%，而伴有肝臟GVHD受者發(fā)病后1年的存活率可達(dá)到63%。這提示，分析器官特異性的危險(xiǎn)因素對(duì)臨床診斷和治療可能具有重要意義。趙曉甦等[5]的研究卻發(fā)現(xiàn)HLA不合移植后急性GVHD發(fā)生率明顯高于全相合患者，但腸道急性GVHD發(fā)生率均較全相合移植低，這可能與患者的疾病譜和年齡分布以及國內(nèi)各個(gè)單位對(duì)急性GVHD的診斷和預(yù)防水平不一致有關(guān)。侯彩妍等[6]研究發(fā)現(xiàn)急性GVHD發(fā)生后腸道感染的比例明顯增加，造血干細(xì)胞移植后腸道急性GVHD伴腸道感染的患者腹瀉持續(xù)時(shí)間及腹瀉量與未感染者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而住院時(shí)間2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羅榮牡等[7]回顧性分析34例腸道重度GVHD患者的臨床資料，結(jié)果表明，重度腸道GVHD發(fā)生率為4.79%，發(fā)生中位時(shí)間為移植后29(18～210)d。單因素分析表明，超急性移植物抗宿主病(hGVHD)是影響腸道GVHD患者總生存率的不良因素(P=0.026)。

腸道GVHD的治療主要是以免疫抑制劑為主的綜合治療，一般是在維持CsA有效濃度的基礎(chǔ)上加用甲基潑尼松龍治療，但其有效率因病情的嚴(yán)重程度及并發(fā)癥而有所不同，對(duì)于激素耐藥的腸道急性GVHD治療尚無定論，目前可供選擇的二線藥物有FK506、MTX、MMF、CD25單抗、CD52單抗、環(huán)磷酰胺、ATG等。Meunier等[8]用CD52單克隆抗體治療24例對(duì)糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑耐藥的難治性腸道GVHD，結(jié)果15例(62.4%)患者對(duì)治療有反應(yīng)，所有患者的1年總生存率為33.3%，而對(duì)治療有反應(yīng)患者的1年總生存率為53.3%。2例死于感染，5例死于GVHD的復(fù)發(fā)，另1例死于移植后無控制性淋巴增殖性疾病。陳惠仁等[9]使用巴利昔單抗治療單倍型HSCT后發(fā)生腸道Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD的患者20例，完全緩解5例，部分緩解5例，總有效率75%，該治療并未增加白血病復(fù)發(fā)和感染率。趙婷等[10]首次應(yīng)用小劑量MTX治療單倍體HSCT后激素和CD25單抗耐藥的急性重度胃腸型GVHD也取得較好效果。雷玉芳等[11]使用環(huán)磷酰胺治療15例腸道急性GVHD患者，完全緩解10例，部分緩解3例，總有效率86.67%?；颊甙l(fā)生GVHD，特別是重度GVHD后免疫力極低，加上使用大劑量的免疫抑制劑治療，各種機(jī)會(huì)性感染的概率大為增加。所以，在治療GVHD的同時(shí)，要注意預(yù)防感染，尤其是真菌感染的發(fā)生，本研究中1例患者因肺部出現(xiàn)真菌感染而導(dǎo)致死亡也印證了這點(diǎn)。

除全身使用免疫抑制劑外，胃腸道的局部用藥也十分重要。近年來，已有學(xué)者將柳氮磺胺吡啶、布地奈德用于腸道GVHD的治療[12]。對(duì)于腹瀉嚴(yán)重者可適當(dāng)給予收斂、吸附及黏膜保護(hù)劑(如蒙脫石粉等)，減少腸蠕動(dòng)的藥物(如苯乙哌啶等)對(duì)癥處理。對(duì)于伴有消化道出血者可用生長抑素減少內(nèi)臟血流量，達(dá)到減少腸液分泌及止血的效果。胃腸道GVHD患者消耗大，要注意糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，消化道出血者要及時(shí)給予血制品的支持[13]。對(duì)于進(jìn)食少或不能進(jìn)食者，要及時(shí)給予胃腸外營養(yǎng)，谷氨酰胺是生長迅速的腸黏膜細(xì)胞所特需氨基酸，與腸黏膜免疫功能、蛋白質(zhì)合成有關(guān)，對(duì)于GVHD引起的彌漫性腸黏膜受損者谷氨酰胺是黏膜修復(fù)的重要物質(zhì)，在補(bǔ)充氨基酸時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充谷氨酰胺[14-15]。

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Clinical observation of severe intestinal graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

JI Cao1，ZHANG Ronghuan2, LI Hong1，LI Yuling1，YANG Huaqiang1，WANG Li1

Objective It is to study the clinical features, therapeutic method and prognostic correlation factors of severe intestinal graft-versus-host disease(GVHD) following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(allo-HSCT). Methods The clinical dates of 3 patients with leukemia following allo-HSCT were retrospectively analysed and related literatures were reviewed. Results Two patients with Ph+acute lymphocytic leukemiain and one patient with chronic phase of chronic myelocytic leukemia(CML-CP) were received allo-HSCT. Two patients were received haploid hematopoietic stem cell transplantation, and another one patient were received HLA full-identical hematopoietic stem cell transplantation according HLA coincide degree. All patients were pre-conditioned by improved busulphan/cyclophosphamid．The prevention of acute GVHD (aGVHD) included cyclosporine A(CsA)，mycophenolate mofetil(MMF) and short course methotrexate (MTX). HLA haploid hematopoietic stem cell transplantation were combined with ATG. 3 patients had the complications of severe enteritis in 35，40 and 55 days after allo-HSCT. Enteroscopy and biopsy showed mucosal congestion and edema, apoptosis and shedding of epithelial cells，disruption of normal laminal structure, multiple ulcers in colon and rectum with massive infiltration of lymphocytes and plasma cells. No cytomegalovirus (CMV) inclusions were observed in biopsy tissues. Immunosuppressants were basically administered to all the patients. One patient died of fungal infection of lung, the other two patients were controlled. Conclusion Enteroscopy and biopsy are useful for the diagnosis of intestinal GVHD following allo-HSCT，and early treatment of immunosuppressant is required for better outcome．

allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; graft versus host disease；intestinal tract；prognostic factors

戢操，男，主治醫(yī)師，主要從事干細(xì)胞基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究。

張榮環(huán)，E-mail：yanghuaqiang2004@126.com

湖北省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(D20142104)；十堰市科學(xué)技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目(14Y30)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.32.002

R733.7

A

1008-8849(2015)32-3539-04

2015-05-30

(1.Renming Hospital, Hu Bei University of Medicine, Shiyan 442000, Hubei, China; 2. Maternal and Child Health Hospital of Shiyan, Shi Yan 442000, Hubei, China)