重癥肌無(wú)力、糖尿病、Graves病、胸腺增生共存1例報(bào)告☆

郭葉群陳云玉陳丹霞董大偉楊萬(wàn)勇張玉生

·病例報(bào)告·

重癥肌無(wú)力、糖尿病、Graves病、胸腺增生共存1例報(bào)告☆

郭葉群*陳云玉*陳丹霞*董大偉*楊萬(wàn)勇*張玉生*

重癥肌無(wú)力 糖尿病 Graves病 胸腺增生

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis,MG）是一種神經(jīng)—肌肉接頭處傳遞功能障礙的獲得性自身免疫病，可伴Graves病、甲狀腺炎、胸腺瘤/胸腺增生、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和天皰瘡等其他自身免疫病，但MG同時(shí)合并2種或以上自身免疫病臨床較少見(jiàn)。本文報(bào)道1例罕見(jiàn)MG患者合并3種自身免疫?。?型糖尿病、Graves病和胸腺增生），并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在引起對(duì)自身免疫病多病共存的重視。

1 資料

患者女，32歲，未婚。因“眼瞼下垂、四肢無(wú)力23 d，構(gòu)音不清、吞咽困難1 d”，于2014年3月5日入院?；颊哂?014年2月10日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右眼瞼下垂，4 d之后雙眼瞼下垂伴復(fù)視。2月21日四肢對(duì)稱性無(wú)力。3月4日病情加重，不能梳頭，平地行走不足100 m，構(gòu)音不清，吞咽困難，飲水嗆咳，病情呈波動(dòng)性，勞累后加重，休息后緩解，晨輕暮重。3月5日到我院急診科就診，以“MG？”收入神經(jīng)內(nèi)科住院。起病來(lái)，患者神志清楚，無(wú)胸悶、氣促、心悸、肢體麻木等，無(wú)發(fā)熱，大小便正常，體重?zé)o明顯改變。既往史：2007年因多飲、多尿、多食數(shù)月后神志不清在外院住院診斷為“1型糖尿病并酮癥酸中毒”，經(jīng)降糖等治療后恢復(fù)良好，后一直用胰島素降糖（門冬胰島素早8～10 U，中12～15 U，晚12～15 U，睡前重組甘精胰島素14～18 U），血糖控制尚可。2012年因焦躁易怒、怕熱多汗、頸部變粗等在外院診斷為“Graves病”，不規(guī)律服用“丙硫氧嘧啶”。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等病史。否認(rèn)外傷、手術(shù)及輸血史?；颊咄馄庞小疤悄虿　保荒赣H有“Graves病”；父親有“高血壓病”。有1弟弟，體健。入院體檢：體溫：37.2°C，脈搏：76次/min，呼吸16次/min，血壓132/86 mm Hg。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等。皮膚、粘膜、淋巴結(jié)均無(wú)異常。雙眼球輕度突出。雙側(cè)甲狀腺對(duì)稱性II°腫大（見(jiàn)圖1，A、B），質(zhì)軟，無(wú)結(jié)節(jié)，可聞及吹風(fēng)樣血管雜音。心、肺、腹查體無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)體檢：神清，精神和智能正常。雙側(cè)眼裂?。ㄗ? mm，右6 mm）。雙眼球內(nèi)收正常，外展及向上、下均明顯受限，無(wú)眼震。雙瞳等大等圓，直徑約4 mm，光反射靈敏。雙側(cè)咬肌肌力差。雙額紋和鼻唇溝對(duì)稱，雙眼閉目稍差。構(gòu)音不清，懸雍垂居中，雙軟腭運(yùn)動(dòng)差，咽部感覺(jué)正常，咽反射減弱。余腦神經(jīng)無(wú)異常。四肢肌肉無(wú)萎縮或假性肥大，肌力4級(jí)。四肢肌張力、深淺感覺(jué)及腱反射均正常。病理征和腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、心肌酶譜均正常。血糖：空腹8.0 mmol/L，餐后2 h 11.8 mmol/L。糖化血紅蛋白：6.9%（正常值：4.0%～6.1%）。血清C肽：空腹、餐后0.5 h、1 h、2 h及3 h分別為0.11 ng/mL、0.08 ng/ mL、0.08 ng/mL、0.06 ng/mL、小于0.05 ng/mL（空腹正常值：0.81～3.85 ng/mL）。肝炎病毒全套、風(fēng)濕十二項(xiàng)、類風(fēng)濕三項(xiàng)、梅毒抗體、人類免疫缺陷病毒抗體、腫瘤五項(xiàng)均陰性。紅細(xì)胞沉降率、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4均正常。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸15.8 pmol/L（正常值：3.5～6.5 pmol/L），游離甲狀腺素38.0 pmol/L（正常值：10.5～24.6 pmol/L），促甲狀腺素0.01 mIU/ L（正常值：0.55～4.78 mIU/L），甲狀腺球蛋白抗體275.5 IU/mL（正常值：0～115.0 IU/mL）。心電圖：竇性心律，左心室高電壓。甲狀腺彩超：雙側(cè)甲狀腺?gòu)浡栽龃螅鋬?nèi)回聲及血流改變符合甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)改變。心臟彩超：正常。胸部電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描（computed tomogra?phy，CT）平掃+增強(qiáng)：前上縱隔見(jiàn)一不規(guī)則軟組織影，上至胸廓入口，下至右心房水平，病灶呈淺分葉狀，邊界清，增強(qiáng)掃描輕度均勻強(qiáng)化，考慮為胸腺瘤（見(jiàn)圖1，C、D）。疲勞試驗(yàn)和新斯的明試驗(yàn)均陽(yáng)性（見(jiàn)圖1，A、B）。重復(fù)電刺激：左眼輪匝肌/提上瞼肌和右拇短展肌衰減試驗(yàn)陽(yáng)性。入院完善以上相關(guān)檢查，并請(qǐng)胸外科和內(nèi)分泌科會(huì)診，給予溴吡斯的明片60 mg 4次/d；胰島素皮下注射；丙硫氧嘧啶片100 mg 3次/d；并給予丙種球蛋白沖擊治療（20 g靜脈滴注，1次/d，連用5d）。病情漸好轉(zhuǎn)，2個(gè)月后癥狀基本消失，血糖控制良好，甲狀腺功能復(fù)查正常，故于2014年5月15日在全麻下行胸腺切除術(shù)，順利切除一大小約為13.0 cm×8.0 cm×1.8 cm灰紅組織（見(jiàn)圖1，E），術(shù)后恢復(fù)良好，未發(fā)生MG危象、感染等并發(fā)癥。病理診斷：胸腺增生（見(jiàn)圖

1，F(xiàn)-L）。5月27日帶藥出院，出院時(shí)患者無(wú)明顯不適，神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯陽(yáng)性體征。出院診斷：①M(fèi)G（II B型）；②胸腺增生并切除術(shù)后；③1型糖尿病；④Graves病。出院后繼用溴吡斯的明片60 mg 4次/d，丙硫氧嘧啶片100 mg 3次/ d、胰島素皮下注射控制血糖（按血糖水平調(diào)整用量）。已隨訪半年，患者病情穩(wěn)定，能從事日常工作，生活完全自理。

2 討論

圖1 患者資料。甲狀腺II°腫大（A、B，箭頭所指），新斯的明試驗(yàn)前眼瞼下垂（A）；新斯的明后眼裂明顯增大（B）。肺部CT平掃見(jiàn)前上縱隔不規(guī)則軟組織影（C，箭頭所指），增強(qiáng)后病灶輕度均勻強(qiáng)化（D，箭頭所指）。切除胸腺組織（E）。病理：蘇木素—伊紅染色（E-H）示胸腺組織分化良好，皮、髓質(zhì)明顯增生，以淋巴組織濾泡為主，部分淋巴組織中可見(jiàn)大的生發(fā)中心（H，箭頭所指），數(shù)量較正常明顯多，上皮組織未見(jiàn)明顯瘤樣增生。G為E中方框放大圖；H為G中方框放大圖。I—L分別是CD3、CD20、角蛋白和CD99免疫組織化學(xué)染色，分別標(biāo)志T細(xì)胞、B細(xì)胞、上皮細(xì)胞和軟組織腫瘤抗原。黑色箭頭所指為免疫陽(yáng)性細(xì)胞。H中比例尺適用于H—L

本例青年女性，亞急性起病，有眼外、面、口咽和四肢肌肉易疲勞現(xiàn)象，晨輕暮重，結(jié)合疲勞試驗(yàn)、新斯的明試驗(yàn)和重復(fù)神經(jīng)電刺激結(jié)果MG診斷明確。另血糖高，需長(zhǎng)期胰島素降糖，血清C肽明顯低，故1型糖尿病診斷明確。此外，有焦躁易怒、怕熱多汗、甲狀腺腫大，血清游離三碘甲狀腺原氨酸和游離甲狀腺素增高而促甲狀腺素降低，故Graves病診斷明確。胸部CT示前上縱隔一不規(guī)則軟組織影，邊界清，增強(qiáng)掃描后輕度均勻強(qiáng)化，懷疑“胸腺瘤”，但術(shù)中發(fā)現(xiàn)病灶包膜完整，病理結(jié)果示胸腺組織分化良好，皮質(zhì)和髓質(zhì)明顯增生，以淋巴組織濾泡為主，部分淋巴組織中可見(jiàn)大的生發(fā)中心，無(wú)明顯異型細(xì)胞及周圍組織浸潤(rùn)，可排除胸腺瘤和胸腺癌等惡性病變，確診為胸腺增生。

MG是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)自身免疫病，可合并Graves病、胸腺瘤/胸腺增生、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫病，1種較常見(jiàn)（約13%[1]），其中以Graves病最常見(jiàn)（5%～7%）[1-2]，但2種較少見(jiàn)，3種或以上則臨床非常罕見(jiàn)。龔太乾等[3]報(bào)道過(guò)1例41歲MG患者同時(shí)合并糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)

癥和胸腺瘤。本例為更年輕的患者在不足十年時(shí)間內(nèi)先后確診為1型糖尿病、Graves病、MG和胸腺增生，以后是否合并其他自身免疫病需長(zhǎng)期隨訪。1型和2型糖尿病目前均被認(rèn)為是自身免疫病，其中1型與自身免疫異常關(guān)系更為密切。MG既可合并1型也可合并2型糖尿病。MG合并糖尿病的發(fā)生率在晚發(fā)型中（年齡≥50歲）是早發(fā)型（年齡＜50歲）的5倍多[4]。值得重視的是MG使用糖皮質(zhì)激素治療可明顯增加糖尿病的發(fā)生[5]。本例糖尿病發(fā)生在MG之前，且排除藥物等其他繼發(fā)因素影響，故提示其發(fā)病主要自身免疫功能異常有關(guān)。

MG發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為是抗乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)為主、細(xì)胞免疫依賴和補(bǔ)體參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭處的獲得性自身免疫病。Graves病[6]和1型糖尿病[7]發(fā)病與免疫功能異常也密切相關(guān)。胸腺是重要免疫器官，是T細(xì)胞分化、發(fā)育和成熟場(chǎng)所，可誘導(dǎo)自身免疫耐受以防自身免疫病發(fā)生，但當(dāng)胸腺發(fā)生病理改變時(shí)，包括胸腺增生和胸腺瘤，則可破壞這種自身耐受機(jī)制，導(dǎo)致自身免疫病如MG發(fā)生。本例MG患者合并胸腺增生等多種自身免疫病的發(fā)病機(jī)制，筆者推測(cè)可能這四種自身免疫病具有共同免疫環(huán)節(jié)異常，例如：非特異性抗體、共同抗體/抗原，以及T細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂等，其中胸腺增生可能是導(dǎo)致免疫異常的始發(fā)部位或核心環(huán)節(jié)，但其確切機(jī)制有待深入研究。

MG合并胸腺增生且年齡超過(guò)18歲時(shí)，國(guó)內(nèi)外[8-9]均推薦胸腺切除術(shù)。本例有胸腺切除手術(shù)指征，但因合并糖尿病和Graves病，高血糖可增加繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，而甲狀腺功能異常是影響MG預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[10]，使病情復(fù)雜化，處理較棘手，手術(shù)時(shí)機(jī)選擇尤為重要，如倉(cāng)促手術(shù)很可能誘發(fā)MG危象、甲狀腺功能亢進(jìn)危象、糖尿病酮癥酸中毒等危重癥情況，甚至危及生命。本例在多學(xué)科合作下經(jīng)充分術(shù)前準(zhǔn)備，擇期行胸腺切除術(shù)，取得優(yōu)良療效。

總之，MG可合并Graves病、胸腺增生等其他自身免疫病，臨床醫(yī)生應(yīng)注意篩查，避免漏診，其發(fā)病機(jī)制值得深入探討。

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R746.1(

2014-12-08）

A（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.04.013

☆ 國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81171084)；廣東省自然科學(xué)基金(編號(hào)：2014A030313384)；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(編號(hào)：A201481)

* 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣州510632)