糖尿病中胰島素與骨鈣素的交互作用*

劉婷 張豐正 王鴻度

糖尿病中胰島素與骨鈣素的交互作用*

劉婷①張豐正①王鴻度①

近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素與胰島素存在著一定的交互關(guān)系，胰島素可影響骨鈣素的合成，反之，骨鈣素對(duì)胰島素的生成及外周細(xì)胞、組織、器官對(duì)胰島素的敏感度有調(diào)節(jié)作用。兩者之間交互關(guān)系的發(fā)現(xiàn)也為糖尿病及糖尿病伴骨質(zhì)異常的臨床診斷和治療提供了新思路。本文主要針對(duì)胰島素與骨鈣素之間影響關(guān)系及其臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

骨質(zhì)疏松； 骨鈣素； 糖尿??； 胰島素

糖尿病是以長期持續(xù)性高血糖為主要特征，同時(shí)伴有多飲、多食、多尿或形體消瘦等一系列臨床表現(xiàn)的一類代謝性疾病。根據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同可分為1型糖尿病和2型糖尿病：1型糖尿病為胰腺的β細(xì)胞損害而導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)缺乏［1］；2型糖尿病則為胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞分泌功能缺陷兩個(gè)環(huán)節(jié)，其胰島素分泌相對(duì)不足。胰島素是由胰腺β細(xì)胞分泌的唯一一種有降血糖作用的激素，可影響人體內(nèi)多種物質(zhì)的活性，同時(shí)它的分泌也受到多種因素的調(diào)控。其中骨鈣素便是近年來發(fā)現(xiàn)的一種與胰島素存在交互關(guān)系的物質(zhì)。本文主要就胰島素與骨鈣素之間互調(diào)關(guān)系綜述如下。

1 胰島素對(duì)骨鈣素的作用

骨質(zhì)疏松是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，糖尿病所致骨質(zhì)疏松主要表現(xiàn)為：骨形態(tài)結(jié)構(gòu)學(xué)改變，骨密度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。早在1996年Leite等［2］用26位50～89歲的2型糖尿病患者與正常人比較，患者的骨體積、皮質(zhì)厚度、表面成骨細(xì)胞等骨結(jié)構(gòu)參數(shù)明顯下降，認(rèn)為此類骨質(zhì)疏松可能與骨量及成骨細(xì)胞數(shù)量減少、活性降低等所致骨轉(zhuǎn)換異常有關(guān)。而骨鈣素是由成骨細(xì)胞合成并分泌的一種小分子蛋白，屬于γ-羧基谷氨酸包含蛋白類，此類蛋白具有維生素K依賴性，大部分可經(jīng)過羧化修飾為羧基化骨鈣素，小部分為可進(jìn)入血液的非羧基化骨鈣素，其中羧基化骨鈣素被認(rèn)為是骨形成和骨轉(zhuǎn)換的標(biāo)志物［3］。有研究認(rèn)為骨鈣素與骨代謝關(guān)系密切，它能維持正常的生長軟骨的骨礦化速度。同時(shí)，骨鈣素的羧化末端對(duì)破骨細(xì)胞的前體也有化學(xué)誘導(dǎo)作用，可能具有調(diào)節(jié)骨吸收的作用［4］。有研究發(fā)現(xiàn)檢測血液中骨鈣素水平，不僅可以反應(yīng)骨形成情況，預(yù)測骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生的可能性，還可作為一種檢測骨質(zhì)疏松治療情況的參考標(biāo)準(zhǔn)［5］。

骨鈣素形成受人體內(nèi)多種激素、維生素、酶等的影響，而有研究表明胰島素就是一種影響骨鈣素的合成的激素。胰島素受體廣泛地存在于成骨細(xì)胞膜上，當(dāng)胰島素作用于其受體時(shí)對(duì)成骨細(xì)胞有直接刺激作用，對(duì)骨鈣素的合成亦有明顯的影響。馬艷芬等［6］通過體外培養(yǎng)人成骨樣細(xì)胞MG63，并用胰島胰、胰島素樣生長因子-1經(jīng)行干預(yù)，用17-β雌二醇做陽性對(duì)照，觀察對(duì)MG63細(xì)胞骨鈣素基因表達(dá)的影響。結(jié)果顯示骨鈣素的基因表達(dá)都有增長趨勢(shì)，而胰島素組的增長率明顯高于其他兩組。說明胰島素有增強(qiáng)骨鈣素的基因表達(dá)，從而促進(jìn)人成骨樣細(xì)胞MG63細(xì)胞分化的作用。另有調(diào)查發(fā)現(xiàn)［7］，2型糖尿病患者的骨鈣素水平與血糖正常相比明顯降低，骨鈣素水平值處于上四分位數(shù)者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平明顯比下四分位數(shù)者偏于正常，骨鈣素水平與葡萄糖、胰島素、糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)。黃云飛等［8］對(duì)比研究2型糖尿病合并甲亢患者和甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，兩者都存在N-端中段骨鈣素異常情況，且伴有骨量減少，骨質(zhì)疏松發(fā)生率上升?？傊?，糖尿病患者可能存在因體內(nèi)胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)減少，其與受體的結(jié)合也減少，成骨細(xì)胞活性下降，骨鈣素分泌減少，這時(shí)骨吸收大于骨形成，從而引起骨量減少，骨脆性增加，易發(fā)骨折疏松、骨折等現(xiàn)象［9］。

2 骨鈣素對(duì)胰島素的影響

骨鈣素與胰島之間存在著互調(diào)作用，胰島素對(duì)骨鈣素的分泌有明顯的調(diào)控作用，相對(duì)而言，骨鈣素對(duì)胰島素亦有影響。骨鈣素對(duì)胰島素的作用主要表現(xiàn)在促進(jìn)胰島素的生成和提高外周細(xì)胞、組織、器官對(duì)胰島素的敏感度兩方面。

目前普遍認(rèn)為對(duì)胰島素最具調(diào)節(jié)作用的是那小部分非羧基化骨鈣素，它存在于血液系統(tǒng)中，與在骨中的羧基化骨鈣素相比，更具有激素的特性，與胰腺、胰島素關(guān)系更密切［10］。目前關(guān)于骨鈣素對(duì)胰腺、胰島素作用的研究主流也是偏向于這種非羧基化骨鈣素。Lee等［11］通過觀察經(jīng)過一種Esp基因（胚胎干細(xì)胞磷酸酶基因，一種可編碼催化骨鈣素羧基化的酶——成骨細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶的基因）敲除干預(yù)的小鼠發(fā)現(xiàn)，因Esp基因缺失，使骨鈣素不能完成羧基化修飾，血液中游離的非羧基化骨鈣素含量上升。這種基因敲除小鼠出現(xiàn)體內(nèi)的胰腺β細(xì)胞增殖，胰島素分泌增加、敏感度增強(qiáng)現(xiàn)象。而進(jìn)一步將骨鈣素基因敲除后，這種現(xiàn)象逐漸消失。他們編碼了一個(gè)新的能使Esp過度表達(dá)的酪氨酸磷酸蛋白，Esp過度表達(dá)的小鼠出現(xiàn)羧化不全骨鈣素含量減少，進(jìn)而出現(xiàn)肥胖、高血糖、胰島素抵抗等現(xiàn)象。另外，這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)骨鈣速基因敲除的小鼠比正常小鼠更肥胖，它們的骨鈣素水平下降，同時(shí)伴有血糖水平增高，胰島素分泌量和敏感度下降，葡萄糖耐受（糖代謝方面和Esp過度表達(dá)小鼠表現(xiàn)類似）。他們還用體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究了非羧基化骨鈣素的作用，將這種骨鈣素作用于胰島細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，結(jié)果顯示其可以促進(jìn)β細(xì)胞增殖、提高胰島素和脂肪細(xì)胞上脂聯(lián)素的表達(dá)。目前認(rèn)為脂聯(lián)素是有增加胰島素的敏感性、降低胰島素抵抗的作用［12］，非羧基化骨鈣素除了直接作用于胰腺細(xì)胞外，還可通過脂聯(lián)素途徑對(duì)胰島素的敏感度有調(diào)節(jié)作用。但也有少量研究證明［13］，羧基化骨鈣素也能誘導(dǎo)脂聯(lián)素在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)來提高胰島素的敏感度的作用，增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞的功能。這說明無論是羧基化骨鈣素還是非羧基化骨鈣素對(duì)胰腺細(xì)胞和胰島素都有調(diào)節(jié)作用，而對(duì)于胰島素敏感度的調(diào)節(jié)都主要通過脂聯(lián)素途徑而發(fā)揮作用。事實(shí)上，哪種形式的骨鈣素對(duì)胰島素的作用更優(yōu)勢(shì)，目前還缺乏更多的直接證據(jù)，而且羧基化骨鈣素在破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收過程中也會(huì)脫羧生成一部分的非羧基化骨鈣素［14］，兩者關(guān)系本身就密不可分，各自的具體作用偏向還有待于進(jìn)一步研究論證。

3 臨床應(yīng)用

目前關(guān)于骨鈣素和胰島素的關(guān)系也有大量的臨床研究。高慧禎等［15］針對(duì)220例糖尿病患者及60例年齡匹配的健康人作對(duì)照研究，測定他們的骨鈣素和糖脂代謝指標(biāo)，并計(jì)算相應(yīng)的體重指數(shù)（BMI）、穩(wěn)定模式C肽抵抗指數(shù)（HOMA-CR）、C肽分泌指數(shù)（HOMA-β）等。結(jié)果經(jīng)多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，C肽分泌指數(shù)、穩(wěn)定模式C肽抵抗指數(shù)、糖化血紅蛋白是骨鈣素的獨(dú)立影響因子，反之，骨鈣素也是胰島素抵抗及胰島功能的獨(dú)立影響因子。糖尿病患者骨鈣素分泌減少而易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，骨鈣素也能促進(jìn)胰島素分泌、減輕胰島素抵抗，從而降低血糖，抑制糖尿病發(fā)展，兩者關(guān)系密切。糖尿病患者易發(fā)骨質(zhì)疏松，血清骨鈣速的水平與骨密度密切相關(guān)，其水平被認(rèn)為是可作為早期篩查糖尿病骨質(zhì)疏松的敏感生化指標(biāo)，結(jié)合血清骨鈣素水平和骨密度檢查可以更好的預(yù)測糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)［16］。田勇等［17］研究老年糖尿病并骨質(zhì)疏松血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、骨鈣素（BGP）的水平變化與胰島素抵抗及骨密度（BMD）的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，糖尿病并骨質(zhì)疏松的觀察組患者伴有明顯的胰島素抵抗和血脂異常，而低濃度的 IGF-1、BGP水平伴有較重的胰島素抵抗，而高胰島素血癥與骨密度呈明顯的負(fù)相關(guān)。低血清IGF-I水平、低血清BGP水平及胰島素抵抗是糖尿病并骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，通過監(jiān)測IGF-I、BGP的水平可對(duì)糖尿病并骨質(zhì)疏松癥發(fā)生、發(fā)展及治療情況進(jìn)行判斷。也有將中醫(yī)的辨證分型和血清骨鈣素、甲狀旁腺素做相關(guān)性研究分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的血清骨鈣素、甲狀旁腺素水平顯著高于正常人（P＜0.01）。而2型糖尿病陰虛熱盛型、氣陰兩虛型、陰陽兩虛型等不同證型組之間也存在著顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，陰陽兩虛型組血清骨鈣素顯著低于氣陰兩虛型組及陰虛熱盛型組（P＜0.05），氣陰兩虛型組血清骨鈣素顯著低于陰虛熱盛型組（P＜0.05）。從“腎主骨”的角度考慮，血清骨鈣素的水平可能反應(yīng)了2型糖尿病各中醫(yī)證型“腎虛”的程度，這可能為2型糖尿病的中醫(yī)辨證分型提供客觀指標(biāo)［18］。

在治療上，一方面，使用骨鈣素之類的制劑也可以用于治療糖尿病及其并發(fā)癥。Ferron等［19］發(fā)現(xiàn)每日給喂食高脂飲食的糖尿病小鼠注射骨鈣素，能部分恢復(fù)其胰島素的敏感度和葡萄糖耐受性，同時(shí)還可治愈高脂飲食誘導(dǎo)出的脂肪肝，防治糖尿病的病程進(jìn)展。另外，對(duì)左鏈尿菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腹腔注射骨鈣素，能抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)斐傻难軡B漏，保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障，防治糖尿病對(duì)這個(gè)屏障的破壞作用［20］。另一方面，通過控制血糖也可以改變血清骨鈣素的水平。黃麗芳等［21］用胰島素泵強(qiáng)化治療44位2型糖尿病患者12～15 d，同時(shí)聯(lián)合調(diào)脂、降壓等綜合治療。經(jīng)過治療后，患者空腹血糖水平下降，而血清骨鈣素水平卻比治療前明顯升高。這對(duì)患者骨質(zhì)狀態(tài)的改善來說，有了一個(gè)良性信號(hào)。但目前治療應(yīng)用多集中在小范圍的科研研究領(lǐng)域，還有待于對(duì)其療效評(píng)價(jià)、作用機(jī)制做進(jìn)一步研究，為最終的臨床推廣打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

中醫(yī)療法具有多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，是目前現(xiàn)代合成化學(xué)藥物單因素、單靶點(diǎn)所不及的。而在治療糖尿病這種并發(fā)癥多的全身代謝性疾病時(shí)，更應(yīng)從“多”的角度出發(fā)，因此，中醫(yī)預(yù)防治療糖尿病伴骨質(zhì)疏松有一定的優(yōu)勢(shì)。但中醫(yī)古籍中并無糖尿病骨質(zhì)疏松癥一說，而其臨床表現(xiàn)，與中醫(yī)的“骨痹”、“骨枯”、“骨繇”等病證類似。就有從腎主骨、少陽主骨等角度出發(fā)，用電針、方藥等治療骨質(zhì)疏松，且療效顯著［22-24］。楊延林［25］在控制血糖及補(bǔ)充骨營養(yǎng)等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病骨質(zhì)疏松癥，并從骨密度和腰背部疼痛癥狀積分角度對(duì)有效性進(jìn)行判斷。與常規(guī)治療組相比，前者治療的總有效率明顯高于后者，且前后骨鈣素水平有顯著的差異（P＜0.05）。補(bǔ)腎活血湯正是從“腎主骨”的角度出發(fā)，提高骨鈣素水平，增加骨密度，改善骨質(zhì)疏松的臨床癥狀，且具有很好的療效。

4 小結(jié)

胰島素和骨鈣素的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，為糖尿病及其常見并發(fā)癥——骨質(zhì)疏松的治療提供了一個(gè)新的方向。只是目前這類研究還處于實(shí)驗(yàn)階段，療效評(píng)估還需進(jìn)一步規(guī)范，作用機(jī)制也是眾說紛紜，有待于進(jìn)一步的規(guī)劃化深入研究。目前臨床應(yīng)用推廣也還比較少，可在前期研究的基礎(chǔ)上做進(jìn)一步的推廣。

中醫(yī)療法治療糖尿病及糖尿病伴骨質(zhì)疏松癥的療效評(píng)價(jià)多片面的集中在血糖等糖代謝指標(biāo)或骨密度等骨代謝指標(biāo)上。少有同時(shí)從糖尿病和骨質(zhì)疏松癥兩者的角度同時(shí)出發(fā)，研究糖代謝指標(biāo)和骨代謝指標(biāo)的變化，并討論兩者之間的關(guān)系，亟待于進(jìn)一步研究探討。治療思路也多從“腎主骨”的角度出發(fā)，少有從“少陽主骨”的角度思考，而已有實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用證明以“少陽主骨”理論為指導(dǎo)的治療方案對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的治療確有很好的療效［26-27］。但以“少陽主骨”為理論指導(dǎo)的治療措施在糖尿病及糖尿病伴骨質(zhì)疏松癥中的作用研究，這一領(lǐng)域還比較空白，還有待于進(jìn)一步的研究、補(bǔ)充。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2010年版）［J］.中國糖尿病雜志，2012，20（1）：81-117.

［2］ Leite Duarte M E， da Silva R D. Histomorphometric analysis of the bone tissue in patients with non-insulin-dependent diabetes（DMNID）［J］. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo， 1996，51（1）：7-11.

［3］ Hauschka P V， Lian J B， Cole D E， et al. Osteocalcin and matrix Glaprotein： vitamin K-dependent proteins in bone［J］. Physiol Rev，1989，69（3）：990-1047.

［4］劉紅，廖二元，伍賢平. 骨鈣素與代謝性骨病［J］. 國外醫(yī)學(xué)：內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2004，15（4）：239-240，249.

［5］楊永紅，林明春，夏鳳瓊，等. 骨標(biāo)志物OC、CTX-1、BAP、tP1NP的檢測在骨質(zhì)疏松癥中的臨床應(yīng)用［J］. 中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（27）：162-164.

［6］馬艷芬，李萬根，陳澍. 胰島素和胰島素樣生長因子對(duì)人成骨樣細(xì)胞MG63骨鈣素基因表達(dá)的影響［J］. 中國骨質(zhì)疏松雜志，2007，11（6）：398-401.

［7］ Im J A， Yu B P， Jeon J Y，et al. Relationship between osteocalcin and glucose metabolism in postmenopausal women［J］. Clin Chim Acta，2008，396（1-2）：66-69.

［8］ 黃云飛，李青，李潔. 2型糖尿病合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者骨代謝指標(biāo)、骨密度的臨床觀察［J］. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（20）：62-65.

［9］朱婷，夏欣，江海麗，等. 骨質(zhì)疏松與胰腺和腦的關(guān)系及中醫(yī)研究進(jìn)展［J］. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，30（5）：59-63.

［10］張磊，劉磊，董雪，等. 骨鈣素——作用于能量代謝的新型調(diào)節(jié)激素［J］. 生物技術(shù)世界，2014，8（7）：104.

［11］ Lee N K， Sowa H， Hinoi E， et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton［J］. Cell， 2007 ，130（3）：456-469.

［12］ Yamauchi T， Kamon J， Waki H， et al. The fat-derived hormone adiponectin reversesinsulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity［J］. Nat Med，2001，7（8）：941-946.

［13］ Hwang Y C， Jeong I K， Ahn K J， et al. The uncarboxylated form of osteocalcin is associated with improved glucose tolerance and enhanced beta-cell function in middle-aged male subjects［J］. Diabetes Metab Res Rev， 2009 ，25（8）：768-772.

［14］ Price P A， Williamson M K， Lothringer J W. Origin of the vitamin K-dependent bone protein found in plasma and its clearance by kidney and bone［J］. J Biol Chem， 1981 ，256（24）：12 760-12 766.

［15］高慧禎，張會(huì)娟. 骨代謝指標(biāo)與2型糖尿病胰島功能及胰島抵抗的相關(guān)性研究［A］. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編［C］.中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)， 2013：2.

［16］王筱婧，陳瑛，郁靜嘉，等.血清骨鈣素水平與絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者骨密度的關(guān)系［J］. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2014，13（1）：68-71.

［17］田勇，李華，孫倩，等. 老年糖尿病并骨質(zhì)疏松血IGF-1、骨鈣素與胰島素抵抗的相關(guān)性研究［J］. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（9）：15-17.

［18］唐亞平，戴芳，李志剛. 2型糖尿病中醫(yī)辨證分型與血清骨鈣素、甲狀旁腺素水平的相關(guān)性研究［J］. 山西中醫(yī)，2003，19（6）：47-49.

［19］ Ferron M， McKee M D， Levine R L， et al. Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice［J］. Bone，2012 ，50（2）：568-575.

［20］張全鵬，周利紅，劉政海，等. 骨鈣素減輕糖尿病大鼠血-視網(wǎng)膜屏障的損傷［J］. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，11（13）：2416-2418.

［21］黃麗芳，榮海欽，季虹，等. 2型糖尿病患者強(qiáng)化治療前后血清骨鈣素的變化［J］. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2009，2（4）：237-242.

［22］沈遠(yuǎn)東，陸灝，徐雋斐，等. 糖尿病合并骨質(zhì)疏松中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)［J］. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，6（3）：265-269.

［23］陶樂維，陸灝. 基于骨骼-胰島軸探討腎主骨與從腎論治糖尿病的內(nèi)在聯(lián)系［J］. 四川中醫(yī)，2013，32（1）：27-29.

［24］王鴻度，扶世杰.電針足少陽經(jīng)穴對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松的作用［J］. 中醫(yī)雜志，2011，26（4）：322-325.

［25］楊延林. 補(bǔ)腎活血湯治療糖尿病骨質(zhì)疏松癥療效觀察［J］. 中醫(yī)臨床研究，2014，5（6）：49-50.

［26］岳榮超. 電針足少陽經(jīng)穴干預(yù)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨密度、瘦素、雌二醇與體重相關(guān)性研究［D］.瀘州：瀘州醫(yī)學(xué)院，2012.

［27］王科闖，陳輝，石含秀. 王鴻度教授運(yùn)用“少陽主骨”論治骨質(zhì)疏松癥［J］. 中醫(yī)臨床研究，2015，6（6）：3-4.

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.36.046

2015-08-24） （本文編輯：蔡元元）

國家自然基金面上項(xiàng)目（81241108）；四川省科技廳-瀘州市人民政府-瀘州醫(yī)學(xué)院聯(lián)合項(xiàng)目（2014-10-84）

①四川醫(yī)科大學(xué) 四川 瀘州 646000

劉婷