神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子研究進(jìn)展

薛小燕 郭小華 李 敏 羅煥敏

(贛州市人民醫(yī)院藥劑科，江西 贛州 341000)

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子研究進(jìn)展

薛小燕 郭小華1李 敏2羅煥敏3

(贛州市人民醫(yī)院藥劑科，江西 贛州 341000)

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；受體

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)在神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞的增殖、存活、死亡方面起重要作用。NTF作為信號(hào)分子可能介導(dǎo)大腦的高級(jí)活動(dòng)，例如學(xué)習(xí)、記憶、行為等。NTF還在神經(jīng)系統(tǒng)中起調(diào)節(jié)突觸連接、突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和增強(qiáng)等作用。NTF水平的改變可能會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病(AD)或亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，還會(huì)導(dǎo)致抑郁癥、濫用藥物等精神障礙〔1～3〕。本文就NTF研究進(jìn)展作一綜述。

1 NTF家族

許多多肽因子能影響神經(jīng)系統(tǒng)的存活、生長(zhǎng)和分化。NTF包括：神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性NTF(BDNF)、NTF-3和-4等，它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)廣泛分布表達(dá)。這些NTF前體經(jīng)過(guò)酶的切割，變成分子量為12～14 kD的成熟穩(wěn)定的非共價(jià)二聚體。它們?cè)谀X的表達(dá)水平通常很低。NTF前體分子可被胞內(nèi)外的蛋白酶如弗林蛋白酶、纖維蛋白溶酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3和MMP-7等切割，切割于前NTF高度保守的氨基二羧酸切割位點(diǎn)，釋放出碳端成熟蛋白。這些成熟的蛋白通過(guò)與酪氨酸激酶(Trk)家族受體或p75NTF受體(NTFR)結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、分化和突觸可塑性〔3〕。

其中NGF是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的NTF，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它能促進(jìn)基底部的膽堿能神經(jīng)元的存活，使其發(fā)揮自己的功能。這些神經(jīng)元投射到海馬區(qū)域，而海馬被認(rèn)為是與記憶的形成密切相關(guān)。AD的其中一個(gè)表現(xiàn)就是記憶功能的減退。其他NTF在中樞系統(tǒng)的表達(dá)范圍更加廣泛。其中，BDNF及NT-3與多種神經(jīng)元的存活及功能調(diào)節(jié)相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)因子在皮質(zhì)和海馬中的表達(dá)較多〔3〕。

2 NTFR

NTF只能通過(guò)作用于Trk受體和(或)p75NTFR(屬于腫瘤壞死因子家族)起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。Trk受體含有一個(gè)細(xì)胞外的結(jié)合區(qū)域、一個(gè)單個(gè)的跨膜區(qū)域和一個(gè)胞內(nèi)的高度保守的酪氨酸激酶區(qū)域。Trk受體有3種不同的亞型：TrkA、TrkB和TrkC。所有的亞型在胞內(nèi)都存在一個(gè)高度保守的催化酪氨酸激酶位點(diǎn)和近膜磷酸化位點(diǎn)。Trk受體也存在許多截?cái)嗟膩喰?。最近有研究表明，TrkA和TrκC能觸發(fā)神經(jīng)元的死亡，但TrkB不能〔4〕。p75NTFR受體含有一個(gè)細(xì)胞外的結(jié)合區(qū)域、一個(gè)單個(gè)的跨膜區(qū)域和一個(gè)胞內(nèi)蛋白質(zhì)締合區(qū)域又叫死亡結(jié)構(gòu)域〔5〕。所有的NTF都可以與p75受體結(jié)合。

雖然在Trk受體和p75NTR受體都有配體結(jié)合區(qū)域和胞質(zhì)內(nèi)的區(qū)域，但兩者的序列卻沒(méi)有相似的地方〔6〕。

NTF二聚化后與Trk受體結(jié)合，使受體二聚化，激活催化酪氨酸蛋白激酶區(qū)域。二聚化后的Trk受體自磷酸化胞內(nèi)幾個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)通道。這些在識(shí)別位點(diǎn)識(shí)別特定配體后磷酸化的酪氨酸，它們包含了例如Src同源區(qū)域2(SH2)(其主要作用是幫助其他蛋白識(shí)別其下游蛋白)等的磷酸酪氨酸結(jié)合基序。SH2結(jié)合蛋白連接激活Trk受體主要通過(guò)2條不同的胞內(nèi)信號(hào)途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)其神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性。主要的神經(jīng)元存活通道包括SH2連接Trk受體激活PI3K激酶，增加其磷酸化水平，然后順次激活其下游的在細(xì)胞凋亡程序中具有多重功效的Akt〔7〕。另外，Trk受體磷酸化SH2后還能激活Ras/紅裂原活化蛋白激酶(Ras/MAPK)途徑的活性，它們依次作用于環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)等轉(zhuǎn)錄因子。CREB蛋白在細(xì)胞周期、神經(jīng)突起生長(zhǎng)、突觸可塑性等方面起多重作用〔8〕。同樣地，磷酯酶Cγ(PLC-γ)被Trk受體激活后，啟動(dòng)PLCγ水解磷酯酰肌醇4，5二磷酸(PIP2)產(chǎn)生IP3→Ca2+/DAG→PKC信號(hào)通路〔9〕。Trk受體的激活能導(dǎo)致下游多條通路的發(fā)生，改變轉(zhuǎn)錄因子程序。每種NTF選擇性地與一種特定的Trk受體結(jié)合：TrkA與NGF，NTF-3結(jié)合；TrkB與BDNF，NTF-3，NTF-4結(jié)合；TrkC與NTF-3結(jié)合。另一種受體即p75NTFR能與所有的NTF以幾乎同樣的親和力結(jié)合，而且p75NTFR能調(diào)節(jié)Trk受體的同源配體的親和力。最初Trk受體和p75NTFR受體被認(rèn)為是高親和力受體和低親和力受體〔10〕，但是最近的研究表明，TrkA和TrkB受體與成熟的NTF結(jié)合的親和力為10-9到10-10mol，比高親和力位點(diǎn)(kD=10-11mol)要低。同樣地，NGF的前體表現(xiàn)為與p75NTFR高親和力結(jié)合。Trk介導(dǎo)與低濃度NGF的應(yīng)答性依賴于 p75NTFR與TrkA受體的相對(duì)水平和它們形成的高親和力位點(diǎn)〔11〕。受體的比率能決定應(yīng)答性和最終神經(jīng)元細(xì)胞的數(shù)目。雖然Trk受體和p75NTFR受體不直接相連接，但是有證據(jù)表明存在兩者的混合形式，可能兩者的相互作用，增加了配體的選擇性〔12〕。其中一個(gè)增加選擇特異性的途徑是增加配體的鑒別能力。例如：BDNF，NTF-3，NTF-4都能與TrkB受體結(jié)合，但是當(dāng)p75NTFR與TrkB受體同時(shí)存在時(shí)，只有BDNF能與其作出功能性反應(yīng)〔13〕。同樣地，NGF與NTF-3都能與TrkA受體結(jié)合，但是p75NTFR的出現(xiàn)限制了NGF對(duì)TrkA受體的信號(hào)傳導(dǎo)，卻不能阻止NTF-3對(duì)TrkA的作用。因此p75NTR與Trk受體的相互作用，能提高識(shí)別不同神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用〔14〕。

3 NTF與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

脊椎動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)特征是由廣泛的程序性細(xì)胞死亡而形成的，它在發(fā)育中決定細(xì)胞數(shù)目和適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元分布。NTF在發(fā)育的早期高度表達(dá)，而且在不同的發(fā)育時(shí)期對(duì)于神經(jīng)元的存活和選擇都是必須的。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)為NTF在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中的作用提供了一個(gè)功能性的解析。在發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)元連接的目標(biāo)分泌NTF引導(dǎo)神經(jīng)元連接目標(biāo)〔15〕。通過(guò)這樣的方式，神經(jīng)系統(tǒng)塑造自身以維持最有競(jìng)爭(zhēng)性和恰當(dāng)性的突觸連接。神經(jīng)元之間競(jìng)爭(zhēng)由目標(biāo)細(xì)胞產(chǎn)生的少量NTF說(shuō)明了選擇性的細(xì)胞存活。由這種假說(shuō)可以預(yù)見(jiàn)2種情況：第一，在發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)元存活的數(shù)量是與NTF分泌的總量相關(guān)。第二，特定受體在效應(yīng)細(xì)胞中的表達(dá)會(huì)引發(fā)神經(jīng)元的應(yīng)答。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多種NTF受體的重復(fù)表達(dá)及同源配體可以允許多種不同的連接方式，使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展，進(jìn)入成熟期。此外，現(xiàn)在的研究已經(jīng)表明，神經(jīng)元自身分泌的NTF同樣也可以作用于自身(自分泌傳播)，也可以向下順向轉(zhuǎn)運(yùn)至軸突作用于鄰近的神經(jīng)元。同時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也可以通過(guò)旁系分泌的形式分泌NTF作用于神經(jīng)元。在外周神經(jīng)，NTF逆向信號(hào)傳遞途徑傳遞的信息必須有效地經(jīng)過(guò)長(zhǎng)距離傳播，有時(shí)甚至超過(guò)1 m。NTF能在發(fā)育中促進(jìn)神經(jīng)元的存活與分化。但是它們同時(shí)也可以引導(dǎo)神經(jīng)元的死亡。p75NTFR作為一個(gè)前凋亡受體，在細(xì)胞發(fā)育中的程序性細(xì)胞死亡和神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后細(xì)胞死亡的過(guò)程中起作用。在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，p75NTFR表達(dá)增加。BDNF與p75NTFR結(jié)合會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制交感神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)，NGF與TrkA受體在同樣的神經(jīng)元中結(jié)合卻會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞存活信號(hào)。在NTF生成的過(guò)程中，NTF前體比成熟的NGF更高效地誘導(dǎo)與p75NTFR相關(guān)的細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明，NTF的生物學(xué)效應(yīng)能被溶蛋白性裂解所調(diào)節(jié)，NTF前體更優(yōu)先激活p75NTFR受體介導(dǎo)凋亡，而成熟的NTF更偏好與Trk受體結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)元的存活。

NTF與Trk受體結(jié)合介導(dǎo)神經(jīng)元存活，而與p75NTFR結(jié)合介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，是什么原因使NTF能找到適當(dāng)?shù)氖荏w結(jié)合？NTF可能使用一個(gè)死亡受體來(lái)減低發(fā)育過(guò)程中的細(xì)胞死亡的效率。如果神經(jīng)元突觸不能正確地連接到適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)，那么它們就可能會(huì)凋亡。通過(guò)這樣的方式，NTF可能不但不能激活Trk受體，而且還會(huì)激活p75NTFR，啟動(dòng)了神經(jīng)元死亡的程序〔16〕。例如：BDNF能在缺乏TrkB受體的交感神經(jīng)元中與p75NTFR結(jié)合，引導(dǎo)細(xì)胞死亡。同樣地NTF-4能與BDNF依賴性三叉神經(jīng)元中的p75NTFR結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞死亡，其推測(cè)的原因可能是與TrkB受體相比，NT-3更優(yōu)先與p75NTFR結(jié)合〔17〕。因此，在同一細(xì)胞中，激活Trk或p75NTFR能表現(xiàn)出不同的結(jié)果。由p75NTFR介導(dǎo)的細(xì)胞死亡可能在發(fā)育中改進(jìn)適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元分布是十分重要的。

4 NTF與突觸可塑性

最近研究〔18〕表明，NTF在成人大腦的突觸可塑性中扮演極其重要的角色。許多神經(jīng)元群落不單單依賴那些使它們存活的NTF，還依賴于調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性的NTF。在皮質(zhì)第4層的視覺(jué)優(yōu)勢(shì)柱的結(jié)構(gòu)能被如BDNF等外源性NTF所強(qiáng)烈影響，這說(shuō)明了NTF在視覺(jué)系統(tǒng)的突觸可塑性的發(fā)育調(diào)節(jié)〔19〕。此外，在視覺(jué)系統(tǒng)中使用封閉抗體(同時(shí)也是NTF阻斷劑)，結(jié)果表明改變內(nèi)源性NTF水平能劇烈地改變其效果。BDNF能使突觸興奮性后電位增強(qiáng)，術(shù)語(yǔ)叫長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。在海馬切片中，當(dāng)加入阻斷劑如TrkB-IgG融合蛋白能阻斷BDNF誘導(dǎo)的LTP。而且，在制片中海馬切片帶有很小量的或沒(méi)有BDNF會(huì)引發(fā)LTP的減弱，這種情況暗示BDNF需要一個(gè)最低限度的劑量才能調(diào)節(jié)這種LTP。接著在這些切片中加入外源性的BDNF或使BDNF表達(dá)增加后，LTP又會(huì)恢復(fù)。

此外，NTF還能引起其他形式的突觸傳遞。外源性BDNF與NT-3能增強(qiáng)海馬和神經(jīng)肌肉接頭的誘發(fā)反應(yīng)。因此，NTF除了能增加神經(jīng)細(xì)胞的存活、促進(jìn)軸突樹(shù)突的生長(zhǎng)外，還能調(diào)節(jié)LTP和神經(jīng)傳遞〔20，21〕。

5 其他NTF

幾個(gè)顯著的NTF家族能實(shí)現(xiàn)與NTF相似的功能。膠質(zhì)細(xì)胞衍生的NTF(GDNF)是一個(gè)18 kD的蛋白，最初來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞株，隨后研究〔22〕表明在多種神經(jīng)元中都有產(chǎn)生。它廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的多巴胺能區(qū)域，在腹側(cè)蒼白球、嗅結(jié)節(jié)及梨狀區(qū)等接受多巴胺能神經(jīng)元支配的區(qū)域均有表達(dá)，在非多巴胺能神經(jīng)元支配的區(qū)域如胚胎小腦原基、丘腦、海馬、基底前腦、脊髓背柱等的原代培養(yǎng)物中都可檢測(cè)到GDNF mRNA 的表達(dá)。它是多巴胺能神經(jīng)元中最重要的一種NTF。在體內(nèi)體外的實(shí)驗(yàn)中都表明GDNF能維持中腦多巴胺能神經(jīng)元存活〔23〕。由于它在多巴胺能神經(jīng)元中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，GDNF已經(jīng)被考慮作為一種可能的治療帕金森病的方法。GDNF與膠質(zhì)細(xì)胞源性NTFRα(GFRα1)結(jié)合，GFRα1利用其C-端的糖磷脂酰肌醇(GPI)錨定在細(xì)胞膜表面。它的其他配體artemin，neurturin和persephin也被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。這些配體-受體結(jié)合物能連同與Trk受體相似的受體酪氨酸激酶Ret，經(jīng)過(guò)二聚作用后具有催化活力。磷酸酪氨酸與調(diào)節(jié)蛋白如：Shc，結(jié)合后再與Ret受體結(jié)合，介導(dǎo)下游的信號(hào)通道，如MAPK通道〔24，25〕。先天性巨結(jié)腸病被認(rèn)為與Ret和GFRα受體的突變相關(guān)〔26〕。

睫狀NTF(CNTF)屬于一個(gè)包括白血病抑制因子(LIP)和白細(xì)胞介素(IL)-6的細(xì)胞活素類家族。該家族能維持睫狀神經(jīng)元作為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能。CNTF最初是從雞胚中分離出來(lái)的具有神經(jīng)保護(hù)作用的細(xì)胞因子，它是一種分子量為20 kD的酸性蛋白。由于CNTF能恢復(fù)體外動(dòng)物模型中由于軸索顯微外科術(shù)造成的損傷，CNTF正被研究作為治療肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的治療手段。這些因子利用一個(gè)包括：胞質(zhì)-胞膜結(jié)合的CNTF結(jié)合蛋白(CNTF)α，糖蛋白(gp130)和白細(xì)胞抑制因子受體(LIFR)的復(fù)合受體來(lái)調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)。在這個(gè)受體的下游，有一個(gè)叫Janus激酶的可溶性酪氨酸激酶，被激活后能磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子特異家族(STATs)，STAT被磷酸化后，發(fā)生聚合成為活化的轉(zhuǎn)錄激活因子形式，進(jìn)入胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄〔27～29〕。

NGF，CNTF，GDNF及他們家族的其他成員，能磷酸化胞內(nèi)的酪氨酸激酶位點(diǎn)，介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的存活。CNTF作用于含有CNTF受體、gp130和LIFR亞基的復(fù)合物來(lái)調(diào)節(jié)下游的JAK/SATA信號(hào)通道。而GDNF受體包括c-Ret受體酪氨酸激酶和一個(gè)單獨(dú)的α結(jié)合蛋白〔30〕。

6 利用非多肽小分子治療神經(jīng)退行性疾病的可能性

最近的臨床試驗(yàn)〔31〕證明，直接利用NTF治療神經(jīng)退行性疾病和精神病的治療策略效果有限。第一，在體內(nèi)傳遞足夠的NTF到目標(biāo)神經(jīng)元是一個(gè)主要的障礙。因?yàn)镹TF作為一種大分子的蛋白質(zhì)，很難穿過(guò)血腦屏障。但是能快速穿過(guò)血腦屏障且具有激活NTF受體或者作用類似于NTF的小分子物質(zhì)，能達(dá)到替代外源性NTF的一種方法。第二，NTF在體內(nèi)具有多種神經(jīng)效應(yīng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，如果加入大量無(wú)差別的NTF會(huì)導(dǎo)致不可預(yù)計(jì)的副作用，例如會(huì)導(dǎo)致癲癇等。此外，在臨床試驗(yàn)中，未經(jīng)調(diào)節(jié)地使用BDNF會(huì)下調(diào)TrκB受體的活性，最終導(dǎo)致治療效果的下降。新的治療策略應(yīng)該是有針對(duì)性地使用NTF。例如通過(guò)可調(diào)節(jié)的病毒載體趨向性地注入NTF。這種方法已經(jīng)在治療AD中使用，先是確定特定的神經(jīng)元，例如是基部的NGF依賴性神經(jīng)元發(fā)生神經(jīng)退行，再把外源性的NGF注入到該部位，以阻止其惡化。

但是由于外源性NTF具有很多缺點(diǎn)：半衰期短，藥效動(dòng)力學(xué)不理想；容易被蛋白酶水解導(dǎo)致不能口服；分子量大，不易通過(guò)血腦屏障；可能會(huì)引發(fā)一些免疫反應(yīng)等副反應(yīng)。雖然經(jīng)過(guò)人工修飾的NT能通過(guò)血腦屏障，但是其成本高昂，且大量制備比較困難。而發(fā)展非多肽類的具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的小分子化合物能解決上述問(wèn)題。其分子質(zhì)量小，生物利用度高，可透過(guò)血腦屏障，易于合成，毒副作用小，可望成為治療神經(jīng)退行性疾病的新藥。

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〔2013-07-27修回〕

(編輯 杜 娟)

贛州市指導(dǎo)性科技項(xiàng)目(No.GZ2014ZSF199)

羅煥敏(1960-)，男，教授，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究。

薛小燕(1986-)，女，碩士，主要從事藥學(xué)研究。

E830

A

1005-9202(2015)12-3463-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.12.134

1 贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 2 江西省醫(yī)藥學(xué)校藥劑系 3 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系