多發(fā)性硬化癥信號傳導(dǎo)通路異常研究進(jìn)展

鄭 娜，王 奇，尹琳琳

(1．首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京 100053; 2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)臨床藥理研究所，廣州 510405）

多發(fā)性硬化癥信號傳導(dǎo)通路異常研究進(jìn)展

鄭 娜1，2，王 奇2，尹琳琳1

(1．首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京 100053; 2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)臨床藥理研究所，廣州 510405）

多發(fā)性硬化癥的病因涉及多種信號傳導(dǎo)途徑改變，這就為我們研發(fā)更加有效的治療藥物提出了更大挑戰(zhàn)。已知在多發(fā)性硬化癥中多種細(xì)胞因子及其受體信號傳導(dǎo)異常，根據(jù)其下游效應(yīng)分子不同分為：Jak/Stat，NF－κB，ERK1/2，p38 or Jun/Fos通路等。目前僅有部分多發(fā)性硬化癥治療藥物靶向上述信號通路，本文將綜述系統(tǒng)生物學(xué)最新研究成果分別闡述多發(fā)性硬化癥發(fā)生發(fā)展過程中信號通路的異常，為今后靶向上述通路的新藥研發(fā)提供個體化或復(fù)合型治療策略。

多發(fā)性硬化癥;信號傳導(dǎo)通路;藥物研發(fā)

多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS）是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS）炎癥性脫髓鞘為主要病理改變的自身免疫性疾病。目前MS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，本文將借助系統(tǒng)生物學(xué)方法通過對臨床信息和數(shù)據(jù)的整合，并結(jié)合當(dāng)前的生物學(xué)知識，關(guān)注如何從信號傳導(dǎo)通路的角度研究MS的發(fā)病機(jī)制和藥物作用的分子靶點(diǎn)，以提高我們對該病的認(rèn)識了解、并有助于開辟新的療法。

1 MS中信號傳導(dǎo)通路的異常

1.1 JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路異常與MS

Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT）是一條由多種細(xì)胞因子和生長因子共同介導(dǎo)的信號通路，廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等病理生理過程。該信號通路主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK和STAT組成。至今已發(fā)現(xiàn)的JAK家族成員有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于各種細(xì)胞和組織中，JAK3則僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)中［1］。STAT蛋白長約800個氨基酸，相對分子量89～97kDa，STAT家族由STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5A，STAT5B，and STAT6共7個成員組成［2］。JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路是一種進(jìn)化保守通路，它介導(dǎo)胞外信號向胞核的傳遞。細(xì)胞因子或生長因子與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，形成同源或異源二聚體，使胞質(zhì)內(nèi)JAKs發(fā)生聚集，鄰近的JAKs相互磷酸化而被激活，激活后JAKs磷酸化受體上的酪氨酸位點(diǎn)，使受體產(chǎn)生與STATs結(jié)合的區(qū)域。STATs通過SH2結(jié)構(gòu)域?qū)TAT補(bǔ)位到受體復(fù)合物的酪氨酸磷酸化特異位點(diǎn)，此時JAKs接近STATs并使STATs的一個羥基酪氨酸磷酸化，從而激活STATs，活化后的STATs與受體分離，形成二聚體轉(zhuǎn)位至胞核，與特定的DNA片段結(jié)合調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄結(jié)束后，STAT在核內(nèi)酪氨酸磷酸酶的作用下去磷酸化，核輸出因子將非磷酸化的二聚體轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)。JAK/STAT信號通路除了在各種細(xì)胞活動中起關(guān)鍵的作用外，還與幾種人類疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

已證實(shí)JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路異常與MS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［3］，在擬MS的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）大鼠上發(fā)現(xiàn)：疾病高峰期動物腦組織中JAK/ STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵蛋白磷酸化顯著增加;抑制JAK/STAT信號通路蛋白磷酸化能夠降低實(shí)驗(yàn)動物的發(fā)病率、減輕發(fā)病的嚴(yán)重程度，并對模型動物的行為功能障礙有一定改善作用［4］。由此可見，抑制JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路的異?；罨瘜S的治療十分有效，JAK/STAT有望做為MS治療的一個新靶點(diǎn)［5］。

1.2 NF-κB信號傳導(dǎo)通路異常與MS

NF－κB是NF－κB/Rel蛋白家族成員之一，目前已發(fā)現(xiàn)5種NF－κB/Rel蛋白，包括p50(NF－κB1）、p52(NF－κB2）、RelA(p65）、RelB和c－Rel。每一個NF－κB/Rel蛋白家族成員的N端均含有一段由約300 個 氨 基 酸 組 成 的 Rel同 源 區(qū) (Rel homologydomain，RHD），其中含有核定位信號序列、二聚化區(qū)域、DNA結(jié)合區(qū)和IκB結(jié)合位點(diǎn)，其中p65和p50組成的二聚體復(fù)合物存在最為廣泛［6］。細(xì)胞處于靜息態(tài)時，NF－κB以非活化狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中，且通常以無活性的p65/p50/NF－κB抑制因子α(inhibitor of NF－κB－α，IκB－α）三聚體復(fù)合物形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，三聚體復(fù)合物可以被多種因素激活，包括細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(interleukin－6，IL－6）和 IL－17、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor－α， TNF－α）、細(xì) 菌 內(nèi) 毒 素 脂 多 糖(lipopolysaccharide，LPS）、蛋白激酶 C和理化因素(X射線、氧化劑及化療藥物制劑）等，NF－κB受兩個激酶IKKα和IKKβ調(diào)節(jié)，IKKβ特別重要，因?yàn)镮κB的磷酸化、泛素化，并通過26S蛋白酶體降解，從而使NF－κB活化。

轉(zhuǎn)錄因子NF－κB介導(dǎo)了IL－17調(diào)節(jié)下游細(xì)胞信號通路的作用，抑制NF－κB信號通路使得由IL－17誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎性蛋白－1α(MIP－1α）表達(dá)顯著降低，而MIP－1α參與了包括MS在內(nèi)的多種病理過程。例如，在EAE實(shí)驗(yàn)動物的胼胝體中星形膠質(zhì)細(xì)胞激活并伴有MIP－1α表達(dá)顯著增加，IL－17可調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞中MIP－1α的表達(dá);同時，NF－κB信號通路異常活化可導(dǎo)致MIP－1α表達(dá)的過度增加，抑制NF－κB信號通路可降低 MIP－1α的表達(dá)從而對MS起治療作用［7］。因此，NF－κB信號傳導(dǎo)通路亦可做為一個MS的潛在治療靶點(diǎn)。

1.3 ERK信號傳導(dǎo)通路異常與MS

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signalregulated kinase，ERK）是有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinases，MAPKs）家族的一個重要亞族。ERK1和ERK2是其中的兩個重要成員，相對分子量分別為44×103和42×103。ERK通路主要由3個蛋白激酶級聯(lián)組成，即絲裂原活化的蛋白激酶激酶激酶(MAPKKK）、絲裂原活化的蛋白激酶激酶(MAPKK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK）［8］，ERK激酶家族屬于酪氨酸蛋白激酶，此類激酶在磷酸化以后才能發(fā)揮作用進(jìn)行細(xì)胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。ERK信號傳導(dǎo)通路受多種因素刺激而被激活，其中Ras－Raf－MEK－ERK是激活ERK通路的主要途徑。ERK信號通路在生長因子分泌增多和氧化應(yīng)激時被激活［9］，生長因子與受體結(jié)合后激活酪氨酸激酶，通過銜接蛋白將信號傳遞給Ras蛋白，Ras－GTP直接與Raf相結(jié)合，形成一個短暫的膜錨定結(jié)構(gòu)?；罨腞af通過磷酸化促分裂原激活的蛋白激酶的激酶(MEK）激活環(huán)上的絲氨酸殘基。MEK再將促分裂原激活的蛋白激酶(ERK）激活，進(jìn)而磷酸化許多與胞質(zhì)和胞膜相連的底物。ERK具有控制細(xì)胞分化的功能，并與細(xì)胞的增殖、分化、遷移、侵襲、凋亡、癌性轉(zhuǎn)化等密切相關(guān)［10］。在炎癥過程中，MAPKs活性增加，并調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)生成，因此，MAPKs成為最重要的抗炎治療靶點(diǎn)之一［11］。ERK信號通路抑制劑能夠減輕EAE模型動物疾病發(fā)展期和緩解期的行為功能障礙，分析認(rèn)為上述作用可能與ERK抑制劑具有特異性抑制Th17和Th1細(xì)胞的免疫應(yīng)答有關(guān)［12］。抑制ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的過度活化有利于MS的治療。

1.4 p38MAPK信號傳導(dǎo)通路異常與MS

p38是由360個氨基酸殘基組成的相對分子質(zhì)量為38×103的鈣結(jié)合蛋白，與JNK同屬SAPK。是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinases，MAPK）家族成員之一。同時，p38MAPK是MAPK家族中的重要組成部分，并參與炎癥、增殖、凋亡等多種生理過程。p38MAPK家族中包括p38α、p38β、p38γ、p38δ 4種異構(gòu)體亞型。Han等［13］研究發(fā)現(xiàn)，p38β、p38γ及p38δ在蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)上與p38α分別具有73%、63%和62%的序列同源性。p38不同亞型的分布具有組織特異性。p38α在白細(xì)胞、肝、脾、小腦、骨髓、甲狀腺及胎盤中廣泛表達(dá)且水平較高;p38β主要在心臟和大腦組織中高表達(dá);p38γ主要在骨骼肌中高表達(dá);p38δ主要在肺、腎、腸的表皮細(xì)胞和睪丸、卵巢、腎上腺和垂體中表達(dá)。p38MAPK信號通路與其他MAPK通路一樣，都是保守的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)：MAPK激酶(MAPKKK）－MAPK 激 酶 (MAPKK）－MAPK。p38MAPK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑亦是細(xì)胞內(nèi)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)的最后步驟：MEKKs/TAK－MKK6/MKK3－p38MAPK，其中p38通路的關(guān)鍵酶有MAPK激酶類的MKK3、MKK4、MKK6以及MAPK激酶類的TAK、ASK、MLK等，其中MKK3與MKK6是公認(rèn)的p38上游激酶，他們能直接磷酸化酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸殘基激活 p38，MKK3只激活 p38α和 p38β，而MKK6則能夠強(qiáng)烈激活所有p38MAPK亞型。伴著細(xì)胞激活，p38從胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，激活多種蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和發(fā)育等方面均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。例如，環(huán)氧合酶(COX）－2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS）、白介素10(IL－10）等炎癥因子的產(chǎn)生都依賴于p38信號通路的調(diào)節(jié)。p38 MAPK的激活除能促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF－α、IL－1、IL4、IL－6、IL－8、IL－12等炎性因子外，還可顯著促進(jìn)抑炎因子IL－10的產(chǎn)生。IL－10在MS中起重要作用，有文獻(xiàn)報(bào)道MS患者外周血B細(xì)胞分泌了少量的IL－10;IL－10在動物實(shí)驗(yàn)中對 EAE的行為改善有一定調(diào)節(jié)作用［14］。p38MAPK信號通路激活能夠誘導(dǎo)IL－10的產(chǎn)生［15］，從而對MS所致?lián)p傷有保護(hù)作用。

1.5 Jun/Fos信號傳導(dǎo)通路異常與MS

Jun家族包括c－Jun、JunB和JunD。Jun家族各成員的基因結(jié)構(gòu)相似，都是僅有一個外顯子，但是功能存在差異，c－Jun促進(jìn)細(xì)胞增殖，與激活的ras基因一起可以使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而JunD的過表達(dá)可以減慢細(xì)胞生長，拮抗ras基因的細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用。Fos蛋白作為細(xì)胞原癌基因，最初是在鼠的骨肉瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，有研究表明，表達(dá)該蛋白的基因?qū)僖环N原癌基因，在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化方面發(fā)揮了重要作用。Fos家族包括c－Fos、FosB、fra－1、fra－2。c－Fos及其他Fos家族成員常與Jun家族成員如c－Jun等形成異源二聚體以AP－1的形式發(fā)揮作用［16］，其中c－Fos和c－Jun組成的異源二聚體最穩(wěn)定。AP－1中的Jun家族成員既可同源聚合，也可與Fos家族成員異源聚合;而Fos家族成員只能與Jun蛋白嵌合形成異源二聚體的 AP－1形式。激活蛋白(AP－1）參與了增生、炎癥、分化、凋亡、細(xì)胞遷移和傷口愈合等多個病理生理過程。因此，F(xiàn)os蛋白涉及細(xì)胞的增殖、分化、和轉(zhuǎn)化。與對照組相比，在MS的白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)Fos蛋白 的RNA鏈增長了兩倍，提示Fos蛋白在MS發(fā)病中可能發(fā)揮中樞調(diào)控作用［17］。

2 信號傳導(dǎo)通路分析面臨的挑戰(zhàn)與問題

細(xì)胞內(nèi)多條信號傳導(dǎo)通路間存在明顯的交叉感應(yīng)，同一關(guān)鍵蛋白質(zhì)也同時參與多個信號傳導(dǎo)通路的級聯(lián)反應(yīng)中。因此，信號傳導(dǎo)通路的分析中仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。首先，同一細(xì)胞中各信號通路間的感應(yīng)是復(fù)雜的，僅根據(jù)現(xiàn)有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)很難研究;其次，在系統(tǒng)層面間的感應(yīng)如何轉(zhuǎn)化為特異細(xì)胞型反應(yīng);再次，由于MS主要影響身體中最為復(fù)雜的兩個組織/器官系統(tǒng)，即免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，解釋分析現(xiàn)有MS數(shù)據(jù)非常困難;第四，基因功能信息仍不完善。由此可見，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以提供一個可以完全模擬的機(jī)械模型，阻礙了對新的信號機(jī)制的預(yù)測。

3 結(jié)合已知信號通路的新藥研發(fā)

盡管近年來科技飛速發(fā)展為MS治療提供了大量相關(guān)數(shù)據(jù)，但MS藥物研發(fā)仍步履維艱。究其原因，主要?dú)w咎于生物信息如何轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)募膊∧Ｐ偷膯栴}沒有得到解決。新藥研發(fā)主要受制于以下幾個方面：來自于人體/患者的定量和動力數(shù)據(jù)的有效性;個體的異質(zhì)性和基因背景的整合對界定治療的反應(yīng);需要建立方法來整合和模擬的既包括細(xì)胞，還有組織的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

此外，多種藥物協(xié)調(diào)、聯(lián)合應(yīng)用以同時調(diào)節(jié)多條信號傳導(dǎo)通路亦是一個有效治療策略。不同作用機(jī)制的藥物協(xié)同效應(yīng)可提高療效、安全性和耐受性。臨床、生物體和醫(yī)藥等數(shù)據(jù)可通過計(jì)算模型的整合來評估藥物的療效和協(xié)同效應(yīng)。最后，提高藥物研發(fā)效率的另一個關(guān)鍵問題是預(yù)測該藥物治療的副作用。信號通路和藥物蛋白網(wǎng)絡(luò)可以使用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法來重新定位現(xiàn)有藥物，推斷藥物新的適應(yīng)癥或預(yù)測毒性。

4 結(jié)論與展望

多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及多條信號傳導(dǎo)通路的數(shù)百個基因和蛋白，并且這些基因和蛋白隨著時間和疾病的進(jìn)展不斷變化，不同療法對這些基因和蛋白的影響在不同個體上也呈現(xiàn)出不同反應(yīng)。系統(tǒng)生物學(xué)整合了遺傳易感性的作用，其是按風(fēng)險(xiǎn)等位基因輕微的調(diào)控參數(shù)來管理通路的功能。因此，單一的等位基因?qū)o定的通路并沒有顯著的影響，但所有風(fēng)險(xiǎn)等位基因聚集在給定的個體中可能影響免疫通路對產(chǎn)生自身免疫激活水平的功能。這些因素可能有助于提高自身免疫反應(yīng)在個體層面的預(yù)測。同樣，沒有針對任何單一風(fēng)險(xiǎn)等位基因的藥物分層，如果有新的治療策略能夠靶向多發(fā)性硬化癥相關(guān)基因和調(diào)控藥物的生物效能，上述情況則有可能改變。一些數(shù)學(xué)建模方法在系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域已成功建立，它們將能夠廣泛應(yīng)用于從邏輯到物理化學(xué)模型范圍的信號通路的研究中［18］。一旦數(shù)據(jù)從數(shù)據(jù)庫中檢索，生物信息學(xué)工具允許識別可以作為假設(shè)的基因、蛋白質(zhì)和細(xì)胞之間的相互作用。系統(tǒng)生物學(xué)整合現(xiàn)有的知識、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合與MS發(fā)生發(fā)展相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，構(gòu)建模擬MS發(fā)病的綜合模型，有利于我們發(fā)現(xiàn)MS新的作用機(jī)制，預(yù)測MS治療的方向和最優(yōu)治療藥物組合。

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Progress of signaling pathways abnormal in multiple sclerosis

ZHENG Na1，2，WANG Qi1，YIN Lin－lin2
(1．Xuan－Wu Hospital of Capital Medical University，Beijing Geriatrics Medical Research Center，Beijing 100053，China; 2．Institute of Clinical Pharmacology，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

The pathogenesis of multiple sclerosis(MS）involves alterations to multiple pathways and processes，which represent a significant challenge for developing more－effective therapies．In MS，abnormalities have been identified in several cytokine－signaling pathways，as well as those of other immune receptors．Among the downstream molecules implicated are Jak/Stat，NF－κb，ERK1/2，p38 or Jun/Fos，current MS drugs target some of these pathways．This article will with the aid of the latest research results of systems biology approaches that study pathway dysregulation in the process of MS development，targeting these relevant MS－signaling pathways，offers the opportunity to accelerate the development of novel individual or combination therapies for the future of new drug research．

Multiple sclerosis;Signaling pathways;Drug research and development

R－332

A

1671－7856(2015）07－0077－04

10．3969．j．issn．1671．7856．2015．007．017

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81341088;81273817）;北京市科技新星計(jì)劃(Z12111000250000）。

鄭娜(1989－），女，碩士生，研究方向：中藥治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。E－mail：371747985@qq．com。

尹琳琳(1977－），女，副研究員，研究方向：中樞神經(jīng)炎癥的中藥干預(yù)策略。E－mail：yinll913@126．com。

2015－06－25

教育與科普