伴EGFR-T790M突變非小細胞肺癌的治療新進展

伴EGFR-T790M突變非小細胞肺癌的治療新進展

王星星邵銘心孫宏偉郭曄馬克威

(吉林大學第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕EGFR；T790M突變；耐藥；治療

中圖分類號〔〕R73〔

通訊作者：馬克威(1986-)，男，教授，碩士生導師，主要研究腫瘤細胞信號傳導通路的調(diào)控。

第一作者：王星星(1989-)，女，在讀碩士，主要研究肺癌細胞信號傳導通路的調(diào)控。

非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的85%〔1，2〕，且大部分患者就診時已是局部晚期或已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。以鉑類藥物為基礎的標準一線治療方案的反應率(RR)僅為30%，中位總生存期(OS)為12個月。近年來，靶向治療已成為研究的熱點〔3〕。在使用表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療后，幾乎所有患者都會出現(xiàn)耐藥而導致疾病進展，因此耐藥機制的研究及耐藥后治療方案的選擇已成為目前亟待解決的難題。EGFR-T790M突變引起的耐藥在所有耐藥患者中約占50%～83%〔4～8〕，本文就EGFR-T790M的耐藥機制及治療新進展作一綜述。

1EGFR-T790M耐藥機制

目前發(fā)現(xiàn)的EGFR-TKIs耐藥機制主要是T790M突變、MET基因擴增、PIK3CA突變、KRAS突變。2005年日本學者首次報道了EGFR 20號外顯子790位突變〔9〕，據(jù)報道T790M突變約占EGFR-TKIs獲得性耐藥的50%〔4～8，10〕。而EGFR-T790M二次突變造成TKIs藥物耐藥的原因還未完全明確。既往研究顯示T790M突變位于ATP激酶域的連接口袋處，此位置是EGFR與厄洛替尼和吉非替尼結合的關鍵位置，T790M突變使該位點的蘇氨酸被甲硫氨酸取代，而引入一條更大的氨基酸側(cè)鏈，構成空間位阻，影響了酪氨酸激酶與吉非替尼之間氫鍵的形成，導致吉非替尼無法與酪氨酸激酶相結合，這可能是耐藥的原因之一〔11〕。另有研究認為ATP結合力增加是T790M導致耐藥的重要原因，T790M突變通過增加EGFR和ATP的結合力，相對減弱了EGFR與EGFR-TKIs的結合力，從而產(chǎn)生耐藥〔12〕。但在EGFR-TKIs耐藥的患者中，EGFR-T790M突變患者比其他原因引起耐藥的患者有相對更好的預后，病程發(fā)展較慢，進展后生存期更長，且未受累器官更不易發(fā)生轉(zhuǎn)移〔13〕。對于接受化療的EGFR突變陽性的肺癌患者，存在EGFR-T790M突變的患者可以獲得更長的無進展生存期(PFS)。

2EGFR-T790M突變的治療進展

2.1化療既往研究報道，對于非小細胞肺癌患者應用含鉑雙藥作為標準一線治療方案，反應率為30%，中位總生存期為12個月〔3〕。因化療的臨床有效率不盡人意，且其不良反應較多，靶向治療逐漸成為人們關注的熱點。也成為更多患者的治療首選方案。這也促進了針對T790M突變患者的靶向藥物的研究進展。

2.2二代和三代EGFR-TKIs的研制表皮生長因子受體是一種細胞膜表面的糖蛋白受體，屬受體酪氨酸激酶家族，是原癌基因c-erb-1的表達產(chǎn)物〔14～16〕。 目前作用于表皮生長因子酪氨酸激酶的靶向藥物已經(jīng)發(fā)展到第二代及第三代激酶抑制劑。第一代激酶抑制劑如吉非替尼與厄洛替尼，為可逆性的EGFR-TKIs。第二代激酶抑制劑如阿法替尼和Dacomitinib是不可逆的EGFR-TKIs，可作用于多個靶點，與第一代激酶抑制劑相比，其耐藥發(fā)生的可能性較小。與可逆性EGFR-TKIs相比，不可逆性EGFR-TKIs表現(xiàn)出與酪氨酸激酶ATP結合位點更高的親和力，且可以抑制ErbB家族其他的激酶活性，這就會對EGFR所介導的信號通路的抑制作用更加完全，這也就保證了更確切的臨床療效?，F(xiàn)已有研究報道第二代激酶抑制劑對T790M突變所引起的耐藥患者有較好的臨床療效，這有待于更多地臨床試驗證實。

阿法替尼是一種口服的、不可逆的第二代激酶抑制劑，可以抑制EGFR(ErbB1)、HER-2(ErbB2)、ErbB4所介導的信號傳導及ErbB3的轉(zhuǎn)錄，從而抑制ErbB家族相關的二聚體，發(fā)揮其抗腫瘤療效〔17，18〕。在體外和體內(nèi)臨床試驗中，對于EFGR L858R突變和HER2 YVMA突變，阿法替尼顯示了與吉非替尼和拉法替尼相似的治療潛力，且對于雙重突變(L858R/T790M)有更高的活性。LUX-LUNG試驗是對阿法替尼進行的一系列研究。在LUX-LUNG 1中，研究者比較了化療進展后接受厄洛替尼/吉非替尼治療的患者服用阿法替尼或安慰劑后的PFS，結果顯示阿法替尼組比安慰劑組的PFS顯著延長〔19〕。LUX-LUNG 2是觀察化療失敗后復發(fā)或未接受過化療的患者服用阿法替尼的療效，其結果中位生存期為12個月，總體應答率(ORR)為62%，疾病控制率(DCR)為92%〔20〕。LUX-LUNG 3和LUX-LUNG 6都是研究一線EGFR靶向TKI治療與最佳一流化療方案進行比較，結果顯示阿法替尼組的PFS及OS明顯延長。目前已有研究報道阿法替尼對應用第一代EGFR-TKIs治療后發(fā)生耐藥的患者有較好的臨床療效。

Dacomitinib是針對野生型EGFR、HER2和ErbB4不可逆的第二代激酶抑制劑。已經(jīng)有試驗結果顯示，它對于EGFR敏感型突變、EGFR T790M突變、野生型EGFR及HER2突變有作用〔21〕。有臨床研究顯示，與厄洛替尼相比，Dacomitinib有更好的臨床療效，74%伴EGFR突變陽性的晚期肺腺癌患者應用Dacomitinib可以獲得PR，且中位無進展生存期為17個月〔22〕。A1050是一項Ⅲ期臨床試驗，主要觀察EGFR突變陽性的NSCLC患者選擇Dacomitinib或吉非替尼作為一線治療方案的療效，其研究結果預計將在2015年發(fā)布〔23〕。

許多三代靶向作用于ErbB的激酶抑制劑還在研究中，如AZD9291和CO-1686。AZD9291是一種不可逆的選擇性激酶抑制劑，它作用于EGFR突變，包括EGFR-T790M突變。已有臨床前研究證實AZD9291存在EGFR突變，包括EGFR-T790M突變的細胞系。也有體內(nèi)試驗證明，AZD9291對多種EGFR突變(包括EGFR-T790M突變)陽性的腫瘤模型有明顯的抑制作用〔24〕。關于CO-1686的一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示，對于EGFR-T790M突變陽性的NSCLC患者，臨床有效率可達67%〔25〕。

2.3靶向作用于其他位點的激酶抑制劑熱休克蛋白90(HSP)參與調(diào)節(jié)多種腫瘤相關的信號轉(zhuǎn)導通路如EGFR、c-Met、ErbB2、Raf1 和 Akt等介導的信號傳導通路〔26～29〕。有研究證實GA可抑制HSP90而對伴EGFR-T790M突變的NSCLC有較強的抑制作用〔27～31〕，但因其副作用較大未被應用于臨床〔32，33〕。WK88-1是基于GA的缺點而研發(fā)的新型HSP90抑制劑。有研究顯示，WK88-1能顯著誘導H1975細胞系(EGFR-T790M突變的NSCLC細胞系)的早期凋亡，且體外動物實驗也提示在對H1975細胞系有較強的抑制作用〔34〕。WK88-1很有可能成為一個可以克服EGFR-T790M突變所致耐藥的HSP90抑制劑。

木犀草素是一種類黃酮類物質(zhì)，廣泛存在于各種蔬菜和水果中。是另一種HSP90抑制劑，主要通過抑制表皮生長因子受體及ErbB2蛋白質(zhì)的表達水平來發(fā)揮抗腫瘤活性〔35〕。在體外細胞試驗及小鼠試驗中，木犀草素顯示了對H1975細胞系較強的抑制作用，且對正常細胞影響較小〔36〕。因此，木犀草素也是治療伴EGFR-T790M突變的NSCLC很有潛力的藥物。

2.4兩藥聯(lián)合的治療方案阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗：阿法替尼是第二代EGFR-TKIs，前文已詳細介紹，西妥昔單抗是一種對EGFR的單克隆抗體，表皮生長因子受體和西妥昔單抗的親和力比表皮生長因子高5～10倍，因此西妥昔單抗可以阻斷表皮生長因子刺激細胞生長的功能。西妥昔單抗還能刺激表皮生長因子受體的內(nèi)在化作用，因此可能導致表皮生長因子受體的負向調(diào)控而更加抑制細胞生長。西妥昔單抗也可以引發(fā)抗體依賴型細胞媒介毒性作用，使免疫細胞攻擊具有表皮生長因子受體的腫瘤細胞，協(xié)助清除腫瘤。有一項Ⅰ期臨床試驗證明，兩藥聯(lián)合可以使應用?？颂婺峄蚣翘婺嶂委熀螽a(chǎn)生耐藥的NSCLC(包括T790M突變)顯著獲益。研究顯示兩藥聯(lián)應用于耐藥患者，PFS可達4.7個月，且不良反應較少〔37〕。

BIBW2992聯(lián)合ARQ 197：BIBW2992是不可逆EGFR-TKIs，前文已經(jīng)簡單介紹，ARQ 197是一種MET激酶抑制劑。體外細胞試驗證實BIBW2992聯(lián)合ARQ 197應用于H1975細胞系，其細胞凋亡率可達到68.4%，與單獨應用BIBW2992(細胞凋亡率為31.2%)或ARQ 197(細胞凋亡率為24.1%)的細胞凋亡率相比，兩藥聯(lián)合的細胞凋亡率明顯增加〔38〕。其作用機制主要是通過減弱PI3K/AKT 和MEK/ERK所介導信號傳導通路的活性而達到的〔39〕。EGFR-TKIs聯(lián)合MET抑制劑也有望成為伴EGFR-T790M突變NSCLC耐藥NSCLC患者的新選擇。

EF7820聯(lián)合厄洛替尼：EF7820是一種血管生成抑制劑，主要通過抑制整合素2的表達來發(fā)揮作用，目前仍處于臨床試驗階段。厄洛替尼是第一代EGFR-TKIs。通過體外細胞試驗發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合可明顯減少H1975轉(zhuǎn)染動物模型的腫瘤血管的密度并增加腫瘤細胞的凋亡率。有研究顯示這兩種藥物聯(lián)合作用于人類臍靜脈內(nèi)皮細胞，可以增強其內(nèi)在及外在的細胞凋亡通路〔40〕。這種聯(lián)合模式有望克服T790M突變所致的耐藥現(xiàn)象，其機制主要是兩藥聯(lián)合后，厄洛替尼增強了E7820的抗血管活性。

3結語

在肺癌的治療中化療已經(jīng)達到“平臺”，靶向治療作為一項極具潛力的方法已把腫瘤治療推向一個前所未有的新階段。近年來，可逆性EGFR-TKIs在NSCLC中的應用因為獲得性耐藥的產(chǎn)生而受到限制，其中約半數(shù)患者T790M突變而產(chǎn)生耐藥。目前克服NSCLC治療中所產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象已成為迫待解決的問題。新型抑制劑及一些兩藥聯(lián)合方案仍需進行理論及臨床試驗。發(fā)現(xiàn)的耐藥相關分子和信號通路，深入研究靶向藥物的耐藥機制有助于更好地指導臨床用藥，并為合理設計新的靶向藥物有效治療NSCLC提供理論依據(jù)。希望耐藥機制可以更清晰地呈現(xiàn)在人們面前，耐藥難題可以早日被解決。

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〔2013-07-19修回〕

(編輯李相軍)