Apelin-APJ系統(tǒng)在心肌肥厚發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用的研究進(jìn)展

張昌琳綜述，喬樹(shù)賓審校

Apelin-APJ系統(tǒng)在心肌肥厚發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用的研究進(jìn)展

張昌琳綜述，喬樹(shù)賓審校

心肌肥厚是心臟對(duì)過(guò)度負(fù)荷所產(chǎn)生的一種適應(yīng)性反應(yīng)。在壓力或容量負(fù)荷過(guò)度性疾病中（如高血壓、瓣膜性心臟病以及冠心?。┑陌l(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，都可以出現(xiàn)心肌肥厚，并最終導(dǎo)致心律失常、心力衰竭甚至猝死。心肌肥厚是心血管死亡率升高的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Apelin是一種生物活性肽，是G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體。Aplien-APJ系統(tǒng)在體內(nèi)廣泛存在，目前研究表明Apelin通過(guò)其受體APJ，具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等維持心血管穩(wěn)態(tài)的作用，對(duì)于改善心力衰竭患者的血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)具有良好的作用。此外，近年來(lái)有研究表明，Apelin在心肌肥厚的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。Apelin可通過(guò)多種不同的信號(hào)通路來(lái)預(yù)防、抑制以及逆轉(zhuǎn)多種因素所致的心肌肥厚；而其受體APJ除了介導(dǎo)Apelin對(duì)心肌肥厚的抑制作用外，還可通過(guò)獨(dú)立于Apelin的信號(hào)通路介導(dǎo)對(duì)機(jī)械牽張及靜水壓誘導(dǎo)的心肌肥厚反應(yīng)。本文就Apelin-APJ系統(tǒng)在心肌肥厚發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用及其潛在機(jī)制進(jìn)行綜述。

Apelin；APJ；心肌肥厚

Apelin-APJ系統(tǒng)在全身各組織中分布廣泛，生理及病理生理作用豐富。近年來(lái)有研究表明，Apelin-APJ系統(tǒng)在心肌肥厚與纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用，應(yīng)用外源性Apelin可通過(guò)多種機(jī)制減輕、阻斷甚至逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的發(fā)生與發(fā)展，提示其可以改善心力衰竭過(guò)程中的心肌重塑，從而有望成為心力衰竭治療的一類重要的新型藥物。

1 心肌肥厚

心肌肥厚是心臟對(duì)生理及病理性負(fù)荷過(guò)度的一種適應(yīng)性反應(yīng)。從病理生理學(xué)角度來(lái)說(shuō)，心肌肥厚分為生理性肥厚與病理性肥厚。生理性肥厚是指體育鍛煉和妊娠等所致的心肌肥厚，這種肥厚是可逆的[1]。而病理性肥厚是指存在高血壓、冠心病、心肌病以及結(jié)構(gòu)性心臟?。ㄈ缧呐K瓣膜?。┑燃膊r(shí)心臟對(duì)長(zhǎng)期壓力或容量負(fù)荷過(guò)度而出現(xiàn)的心肌肥厚反應(yīng)，這種肥厚傳統(tǒng)認(rèn)為多是不可逆的，但目前也有研究表明是可逆的[1,2]。心肌病理性肥厚可引起心臟舒張和收縮功能不全，最終導(dǎo)致心力衰竭、心律失常甚至猝死[1]。病理性肥厚中出現(xiàn)心房利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP）、β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）和α-骨骼肌動(dòng)蛋白等胚胎基因表達(dá)上調(diào)，而心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣三磷酸腺苷酶（SERCA2a）和α-肌球蛋白重鏈（α-MHC）等收縮功能相關(guān)蛋白表達(dá)下降，最終導(dǎo)致心臟收縮功能減低[2,3]。上述胚胎基因的再表達(dá)在心肌肥厚發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用[3]。目前研究表明，許多刺激因素可通過(guò)多種不同的作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制引起心肌肥厚反應(yīng)。

2 Apelin-APJ系統(tǒng)

Apelin是一種生物活性肽，最初由牛胃提取物中分離出來(lái)，是G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體。人類Apelin基因APLN位于X染色體q25-26.1段，其編碼產(chǎn)物為含有77個(gè)氨基酸的前體肽，隨后被裂解為不同氨基酸長(zhǎng)度的片段，包括有Apelin-12、Apelin-13、（Pyr1）Apelin-13、Apelin-16、

Apelin-17、Apelin-19和Apelin-36[4,5]。APJ是一個(gè)具有377個(gè)氨基酸、7次跨膜域的Gi蛋白偶聯(lián)受體，其與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的1型受體有相似的序列同源性及組織分布[5,6]。目前已經(jīng)證實(shí)，Apelin-APJ系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)調(diào)控、能量代謝、體液平衡、血管生成、腫瘤以及神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激等過(guò)程中起著重要作用[7-9]。在心血管系統(tǒng)中，APJ受體分布于內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞。Apelin可引起內(nèi)皮依賴性的一氧化氮（NO）介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用并降低血壓，在內(nèi)皮功能不全時(shí)直接作用于血管平滑肌引起血管收縮[4]。Apelin是迄今為止最強(qiáng)效的正性肌力物質(zhì)，而且發(fā)揮正性肌力作用時(shí)不導(dǎo)致心肌肥厚[4]，同時(shí)Apelin可抑制抗利尿激素（ADH）的分泌，并拮抗ADH血管收縮與抗利尿作用[10]。

Apelin與許多心血管病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，包括高血壓、冠心病、心律失常、肺動(dòng)脈高壓和心力衰竭[11-16]。目前有許多研究表明，在心力衰竭患者及動(dòng)物模型中，Apelin血漿及心肌表達(dá)水平與APJ的心肌表達(dá)水平較正常對(duì)照組均明顯下降[17]。短期靜脈應(yīng)用Apelin可改善狗嚴(yán)重心力衰竭模型的左室收縮功能[15]。在紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA） 心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的慢性心力衰竭患者中，短期應(yīng)用（6分鐘/次）外源性Apelin可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈與外周血管，降低外周阻力，增加心輸出量，而不加快心率[16]；長(zhǎng)期輸注（6小時(shí)）Apelin可起到同樣的效果[5]。與傳統(tǒng)血管擴(kuò)張劑不同，Apelin在心力衰竭患者中并不引起顯著血壓下降，而且不引起反射性心率加快。因此從臨床角度來(lái)說(shuō)，Apelin-APJ系統(tǒng)可能會(huì)成為目前慢性心力衰竭最佳藥物治療的有益補(bǔ)充[5,15]。

3 Apelin-APJ系統(tǒng)與心肌肥厚

近年來(lái)有研究表明，Apelin-APJ系統(tǒng)在心肌肥厚發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，應(yīng)用Aeplin可減輕多種因素所致的心肌肥厚或纖維化。

研究顯示，通過(guò)高鹽飲食造模的左心室肥厚大鼠的血漿與心肌內(nèi)Apelin表達(dá)較對(duì)照組無(wú)明顯差異，進(jìn)一步發(fā)展為心力衰竭后大鼠血漿與心肌組織內(nèi)的Apelin較對(duì)照組明顯下降[6]。大鼠心肌組織APJ在左心室肥厚期較對(duì)照組顯著升高，而在心力衰竭期明顯降低。大鼠體內(nèi)短期應(yīng)用大劑量AngⅡ可引起心肌肥厚，心肌組織Apelin mRNA表達(dá)下降；同時(shí)進(jìn)行的小劑量AngⅡ輸注實(shí)驗(yàn)提示這種影響Apelin表達(dá)的作用獨(dú)立于AngⅡ升高血壓的作用。應(yīng)用血管緊張素Ⅱ 1型受體阻斷劑后，大鼠心肌組織的Apelin與APJ mRNA表達(dá)均增加。

Foussal等人的研究表明，Apelin可通過(guò)激活過(guò)氧化氫酶而阻斷氧化應(yīng)激相關(guān)的心肌肥厚[18]。研究表明，Apelin預(yù)處理可抑制五羥色胺（5-HT）引起的過(guò)氧化氫生成，這種抑制作用是通過(guò)激活過(guò)氧化氫酶（catalase）來(lái)實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)結(jié)扎升主動(dòng)脈造成的小鼠心肌肥厚模型中，小鼠心臟重量與體重比值（HW/BW）、心肌細(xì)胞橫截面積以及超聲心動(dòng)圖檢查測(cè)定的左心室壁厚度都明顯增加，而經(jīng)Apelin治療（0.1 μmol/kg/d）4周后，上述指標(biāo)都明顯降低?？傊珹pelin通過(guò)激活catalase而發(fā)揮抗心肌肥厚作用，為未來(lái)心力衰竭的抗氧化治療策略提供了新的思路。

目前認(rèn)為，Apelin作為一種脂肪因子，在調(diào)節(jié)能量代謝中起到了非常重要的作用。4周齡的立特艾比拉特洛波（C57BL/6J）小鼠給予高脂飲食6個(gè)月后，再應(yīng)用Apelin腹腔注射治療兩周[19]。結(jié)果顯示，高脂飲食可引起小鼠體重增加、心肌重量增加、超聲心動(dòng)圖測(cè)定的左心室舒張末期內(nèi)徑與左心室質(zhì)量增加，心臟短軸縮短率降低，而Apelin治療可顯著改善上述指標(biāo)。此外，高脂飲食可引起心肌肥厚標(biāo)志物神經(jīng)鈣蛋白A、心臟轉(zhuǎn)錄因子GATA 4與活化T細(xì)胞核因子3（NFATC3）明顯增加，組織學(xué)檢測(cè)的心肌細(xì)胞橫截面積也明顯增加，而Apelin治療可明顯抑制上述心肌肥厚作用。高脂飲食使心肌細(xì)胞長(zhǎng)度顯著增加，心臟收縮及舒張功能明顯減低，Apelin可逆轉(zhuǎn)上述過(guò)程。此外，Apelin可使高脂飲食所引起的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子瞬變能力明顯改善，這種作用可能與Apelin刺激高脂飲食所降低的SERCA2a的表達(dá)有關(guān)?？傊?，高脂飲食所引起的肥胖相關(guān)心肌肥厚和收縮功能不全可被外源性Apelin治療減輕或逆轉(zhuǎn)。該研究可能為未來(lái)臨床應(yīng)用Apelin治療肥胖相關(guān)心臟并發(fā)癥提供基礎(chǔ)。

心肌纖維化重塑與心力衰竭進(jìn)展密切相關(guān)，而且增加病死率。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）可使心臟成纖維細(xì)胞分化為肌纖維母細(xì)胞，肌纖維母細(xì)胞以表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）與分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM，主要為Ⅰ型與Ⅲ型膠原）為特征。研究顯示，體外培養(yǎng)的原代小鼠心臟成纖維細(xì)胞加入Apelin，可使TGF-β誘導(dǎo)的α-SMA表達(dá)減少，而且這種作用呈劑量依賴性[20]。應(yīng)用Apelin處理可使總膠原纖維沉積明顯減少。Apelin這種抑制TGF-β誘導(dǎo)的纖維化反應(yīng)可能是通過(guò)抑制TGF-β對(duì)鞘氨醇激酶-1（SphK1）的激活作用有關(guān)。不僅如此，Apelin還可通過(guò)激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMPK），抑制SphK1的活性，這種作用是獨(dú)立于TGF-β的。該研究提示Apelin治療可阻斷心肌肥厚、心肌纖維化以及收縮功能不全的進(jìn)展，并首次證明了Apelin可通過(guò)SphK-1依賴性的機(jī)制抑制TGF-β誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞的活化。

研究表明，APJ基因敲除（APJ-KO）小鼠在結(jié)扎主動(dòng)脈（TAC）后出現(xiàn)心肌病理性肥厚反應(yīng)[21]，表現(xiàn)為：APJ-KO小鼠在TAC初期心肌質(zhì)量增加；但同樣接受TAC的野生型小鼠HW/BW、心肌細(xì)胞體積與纖維化程度都明顯減低，而心臟短軸縮短率無(wú)明顯下降。然而，Apelin基因敲除（Apelin-KO）小鼠接受TAC后不出現(xiàn)心肌肥厚，提示APJ受體存在獨(dú)立于Apelin的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。Apelin通過(guò)作用于其細(xì)胞膜受體APJ，引起偶聯(lián)蛋白Gαi活化，使得腺苷酸環(huán)化酶活性降低，進(jìn)一步使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平降低，從而發(fā)揮其生理及病理生理作用。進(jìn)一步的研究表明牽張可激活A(yù)PJ受體，升高細(xì)胞內(nèi)β-抑制蛋白，從而引起了心肌細(xì)胞的肥厚反應(yīng)。加用Apelin后，牽張所致的心肌細(xì)胞肥厚反應(yīng)明顯減低。上述研究數(shù)據(jù)表明，APJ具有可分別介導(dǎo)Apelin與機(jī)械牽張信號(hào)刺激的雙重功能受體。通過(guò)感受這些不同信號(hào)刺激的平衡狀態(tài)，APJ在持續(xù)壓力負(fù)荷所致心肌肥厚形成過(guò)程中起著非常重要的作用。

在由腹主動(dòng)脈縮窄造成的SD大鼠左心室肥厚模型中，大鼠肥厚的左心室心肌組織中Apelin、APJ、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）與Akt（一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）及其磷酸化產(chǎn)物表達(dá)均明顯升高[22]。離體H9c2大鼠心肌細(xì)胞接受靜水壓（180 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）處理48小時(shí)后，心肌細(xì)胞直徑、體積與蛋白含量均較對(duì)照組明顯增加，而應(yīng)用APJ特異性的短發(fā)夾RNA處理阻斷了上述變化，提示APJ受體作為一種壓力感受器，促進(jìn)了大鼠心肌肥厚的發(fā)生。進(jìn)一步的研究顯示可能的作用機(jī)制為，APJ將靜水壓刺激轉(zhuǎn)換為PI3K-自噬旁路的激活，引起心肌肥厚。然而遺憾的是，該研究并未應(yīng)用Apelin干預(yù)靜水壓刺激-APJ--PI3K-自噬旁路，從而Apelin對(duì)該通路所引起的心肌肥厚反應(yīng)的作用不得而知，需要未來(lái)進(jìn)一步的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

Falc?o-Pire I等對(duì)大鼠心肌肥厚模型及因癥狀性主動(dòng)脈瓣狹窄行換瓣術(shù)患者的血漿Apelin及心肌組織中的Apelin與APJ表達(dá)情況進(jìn)行了研究[23]。結(jié)果表明，盡管心肌組織中的Apelin和APJ表達(dá)較對(duì)照組減少或無(wú)變化，但在大鼠心肌肥厚模型及主動(dòng)脈瓣狹窄患者中血漿Apelin表達(dá)均有升高趨勢(shì)，而且血漿Apelin水平與左心室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI）和平均跨瓣壓差呈正相關(guān)，與主動(dòng)脈瓣面積指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。上述結(jié)果表明，在肥厚的心肌組織中，Apelin-APJ系統(tǒng)表達(dá)下降，而血漿Apelin有升高的趨勢(shì)。結(jié)合Apelin本身具有的正性肌力作用及血管擴(kuò)張作用，提示血漿Apelin升高可能是一種代償反應(yīng)。此外，由于Apelin與主動(dòng)脈瓣狹窄患者的LVMI和平均跨瓣壓差呈正比，與主動(dòng)脈瓣膜面積呈反比，提示血漿Apelin水平可能成為心肌肥厚及主動(dòng)脈瓣狹窄程度的有效標(biāo)志物。

筆者所在研究團(tuán)隊(duì)（阜外心血管病醫(yī)院冠心病診治中心）周穎等的研究表明[24]，Apelin可能通過(guò)鈣離子介導(dǎo)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶calcineurin-NFAT和鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ信號(hào)通路，劑量依賴性地抑制AngⅡ誘導(dǎo)的體外心肌細(xì)胞肥大。周穎等進(jìn)一步對(duì)Apelin在肥厚型心肌病轉(zhuǎn)基因小鼠心肌肥厚及心肌纖維化中的作用及其機(jī)制進(jìn)行了探索，結(jié)果表明：Apelin可能通過(guò)TGF-β1/smads信號(hào)通路，改善cTNTQ92轉(zhuǎn)基因小鼠的心肌細(xì)胞排列紊亂、減少膠原蛋白表達(dá)、減低膠原體積分?jǐn)?shù)以及抑制心肌纖維化，并最終改善心臟收縮與舒張功能（結(jié)果尚未發(fā)表）。

4 小結(jié)

總之，近年來(lái)大鼠和小鼠的實(shí)驗(yàn)及體外研究表明，多種

刺激因素（包括高鹽飲食、高脂飲食、牽張、靜水壓、AngⅡ、5-羥色胺、主動(dòng)脈結(jié)扎、TGF-β與肥厚型心肌病轉(zhuǎn)基因）所致的心肌肥厚與纖維化模型中，Apelin-APJ系統(tǒng)血漿及心肌表達(dá)水平發(fā)生變化或不變，應(yīng)用外源性Apelin處理可通過(guò)多種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，減輕、阻斷甚或逆轉(zhuǎn)上述因素所致的心肌肥厚及纖維化反應(yīng)，且這種作用呈劑量依賴性。

5 對(duì)未來(lái)研究的展望

Apelin不僅具有改善心力衰竭期血液動(dòng)力學(xué)的作用，而且能防止或逆轉(zhuǎn)心室肥厚，從而預(yù)防心室肥厚進(jìn)展到臨床心力衰竭。然而需要注意的是，目前在各項(xiàng)心肌肥厚研究中，所用的Apelin劑量不同且給藥方式不一致，進(jìn)一步的研究應(yīng)探索最佳有效劑量及合適的給藥途徑，另鑒于Apelin作用的多效性，應(yīng)明確Apelin是否具有毒副作用。

Apelin目前在心肌肥厚中的研究?jī)H局限于小型動(dòng)物包括小鼠及大鼠，然而由于物種的差異性，Apelin對(duì)心肌肥厚的預(yù)防及逆轉(zhuǎn)作用是否對(duì)大型動(dòng)物或人類同樣有效，均需要逐步的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

APJ可直接介導(dǎo)壓力負(fù)荷及牽張刺激，從而通過(guò)獨(dú)立于Apelin的不同信號(hào)通路引起心肌肥厚[21,22]。此外，近來(lái)有研究表明，Toddler與ELA可能是除Apelin之外APJ的第二類配體[25,26]。這表明了Apelin-APJ系統(tǒng)的復(fù)雜性，未來(lái)除了進(jìn)一步明確Apelin-APJ在心肌肥厚形成過(guò)程中可能的下游信號(hào)通路，還需要注意對(duì)除Apelin之外的其他APJ相關(guān)刺激因素與配體對(duì)Apelin-APJ系統(tǒng)作用的影響。

Falc?o-Pires等的研究顯示，血漿Apelin水平可能成為心肌肥厚及主動(dòng)脈瓣狹窄程度的有效血液學(xué)標(biāo)志物[23]。未來(lái)的研究應(yīng)在各種不同原因所致心肌肥厚的人群中，納入足夠數(shù)量的患者，明確血漿Apelin是否可以成為心肌肥厚、主動(dòng)脈瓣狹窄或左心室流出道梗阻程度的有效血液學(xué)標(biāo)志物。

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2014-12-29）

（編輯：朱柳媛）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

張昌琳 主治醫(yī)師 博士研究生 主要研究方向?yàn)楣谛牟『头屎裥托募〔?Email: frybe@163.com 通訊作者：?jiǎn)虡?shù)賓 Email: qsbfw@sina.com

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1000-3614（2015）04-0398-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.024